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无论在发展中国家还是发达国家，高尿酸血症(hyperuricimia，HUA)和痛风的患病率逐年增加，因此，导致的死亡率亦不断增高。据估计，我国普通人群高尿酸血症的患病率大约为10%，与糖尿病患率相当；我国沿海和经济发达地区高尿酸血症的患病率达20%。来自2007～2008年美国健康和营养调查的结果显示，5.9%的美国男性和2%的美国女性患有痛风。高尿酸血症为痛风发生的最重要的生化基础，可以影响机体多个脏器的功能，也是多种代谢相关性疾病和心血管事件(代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等)发生、发展的独立危险因素。临床上，高尿酸血症和痛风患者往往伴有其他疾病，包括高血压、慢性肾脏疾病、肥胖和心血管疾病等。 国家药品不良反应监测数据库分析显示，苯溴马隆的严重不良反应中肝损害问题比较突出。根据国内药品不良反应监测及国外监管措施情况，食品药品监管总局组织开展了苯溴马隆的风险效益评估，认为苯溴马隆在我国治疗痛风或高尿酸血症的获益仍大于风险。 一、什么是苯溴马隆？ 苯溴马隆是一种排尿酸药物，它是通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，以利于尿酸排泄，从而降低血中尿酸浓度的。临床上主要用于原发性和继发性高尿酸血症、各种原因引起的痛风以及痛风性关节炎非急性发作期的治疗。 上世纪70年代苯溴马隆首先在法国上市，2003年国际上报道了该药严重肝毒性后，陆续在一些国家撤市，目前苯溴马隆在德国和日本、新加坡等一些亚洲国家使用。我国上市的苯溴马隆主要是片剂和胶囊剂，规格为50mg。2004 年1月1日至2013年12月31日，国家药品不良反应监测数据库中收到苯溴马隆药品不良反应/事件报告 533 例，不良反应/事件主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、全身性损害、肝胆系统损害、泌尿系统损害等。 二、苯溴马隆的作用机制 人体内尿酸的排泄主要通过肾脏、胃肠道等途径排出体外，其中约70%的尿酸是经肾脏排泄的。尿酸盐阴离子转运蛋白(urate anion transporters 1，URAT1)是一个重要的肾脏尿酸盐转运体，主要位于肾皮质近曲小管的上皮细胞刷状缘，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。URAT1抑制剂通过抑制肾脏URAT1对尿酸重吸收作用，增加尿酸排泄，控制血尿酸水平的效果显著。苯溴马隆为苯骈呋喃衍生物，具有抑制肾小管对尿酸的重吸收而增加尿酸排泄，降低血中尿酸浓度，是一种强有力地促进尿酸排泄药物。 三、肝损害病例报告情况 1.在533例报告中涉及肝损害报告28例（占5.25%），不良反应表现主要为肝功能异常14例次、肝细胞损害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙转氨酶升高2例次、谷草转氨酶升高1例次、肝区疼痛1例次。 其中，用药人群28名患者，男性26人，女性2人；平均年龄 59.55±14.84岁，45岁以下7例，45-64岁11例，65岁及以上9例，年龄不详1例。 2.用药情况分析 （1）用法用量 28例患者均为口服用药，26例用药剂量在用药说明书规定范围，50mg/次，1次/日；仅2例为超说明书用药，分别为100mg/次和150mg/次。 （2）用药时间 用药10天以内的14例，11-30天7例，30天以上7例，多数肝损害病例（75%）报告发生于用药1个月之内。 （3）合并用药 28例肝损害报告中有10例存在合并用药并用药物主要涉及秋水仙碱、别嘌醇、洛芬待因、吲哚美辛、泼尼松、甲氨蝶呤、辛伐他汀、阿托伐他汀、来氟米特、甲磺酸倍他司汀、尿毒清颗粒、肾石通颗粒等。在这些并用药物中，别嘌醇、吲哚美辛、辛伐他汀、阿托伐他汀、来氟米特、尿毒清颗粒、肾石通颗粒亦存在肝损害风险。 3.肝损害程度 根据国家药品不良反应监测中心制定的肝损害药品不良反应判定评价标准（轻度肝损害：ALT 异常伴 1×ULN<><> 4.典型病例 男性患者，67岁，因痛风服用苯溴马隆片、碳酸氢钠片一个月，自行停药2周后出现全身乏力，食欲不振，厌油腻，尿色深黄。1周后，患者感觉症状加重，自行口服吗丁啉1粒，上述症状较前加重，患者到医院检查：肝功能：ALT：1257U/L，AST：797U/L，TBIL：134.7umol/L，DBIL：102.6umol/L，γ-GGT：375U/L，AKP：128U/L，TBA：135.2umol/L，诊断为药物性肝炎。给予复方甘草酸苷注射液等药物抗炎保肝治疗后，肝功能恢复正常。（摘自国家食品药品监督管理局药品不良反应信息通报（第 65 期）） 四、苯溴马隆其他不良反应： 苯溴马隆不良反应还涉及肝胆系统 、运动系统 、循环系统等。主要表现为恶心、呕吐、乏力 、腹痛、腹泻、黄疸 、肝损害、关节红肿 、疼痛 、与华法林合用导致出血、INR升高、皮疹、瘙 痒、尿频、尿急、头昏、眩晕、共济失调、咳嗽、咳痰、肺泡出血以及眼部发痒、异物感、结膜充血等症状。 1.停药接受治疗后 18例患者均对症处理治疗，其中17例停用苯溴马隆，1例急性痛风行关节炎患者症状稳定后减量继续使用，6例肝胆系统损害中，3例死亡，1例痊愈，2例缓解。除肝胆系统损害外，其余系统损害均治愈，转归较好，治疗时间不等，最短2d，最长3月。 五、男女比例 苯溴马隆ADR／ADE性别比例统计发现，男性明显多于女性，可能与HUA发病率男性高于女性，男性使用苯溴马隆的基数更大有关。 六、用药时间越长，损害程度越严重。 苯溴马隆可致严重的肝脏损害，且有致死性报道。CFDA数据显示多数肝损害病例 (75 )发生在1月内，而综述结果显示致死性肝衰竭发生在用药第11周～5月后，可能意味着用药时间越长，肝损害程度越严重，预后越差。综述还显示苯溴马隆存在致严重肾损害的案例，可能是由于尿酸排泄过快，导致肾小管高浓度尿酸析出结晶致肾损害。建议长期用药者应定期复查肝功能，当出现食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠感、腹痛、腹泻、发热，尿液、巩膜、皮肤 黄染等，应及时咨询就诊。 用药小贴士： 1.用最小的有效药量 目前，药典及一些有关痛风的文献规定，苯溴马隆的剂量为每日50-100毫克，这个定量是从西方国家医书中转抄过来的，西方人多高大，平均体重远大于国人，所以用药量大。我国病人一般每日苯溴马隆25毫克，即可达到血尿酸下降的目的，约30%-40%的病人间日服25毫克也能维持血尿酸正常。 2.常监测血尿酸 血尿酸的浓度不但受药物的影响，还受饮食、机体代谢、肾脏排泄功能及气候、环境等诸多因素的左右，这些因素的变化都会影响血尿酸的升降，所以要经常测试血尿酸的水平，根据血尿酸的高低调整苯溴马隆的用量。监测血尿酸的间隔时间，在用药初期或调整药量时一般15-30天测试一次，待血尿酸基本稳定后适当延长检测时间。 3.不并用其他降尿酸药 一些痛风病人为了迅速降低过高的血尿酸浓度，常在用苯溴马隆的同时何用别嘌醇，其结果往往因血尿酸下降太快，引起“外转移性关节炎”发作，药物不良反应也明显增加。 4.合理用药 尿液中尿酸浓度与应用苯溴马隆的量和血尿酸水平呈正相关，用药量愈大、血尿酸愈高，尿液中尿酸浓度愈高，形成肾结石和尿酸盐阻塞排尿系统通道的可能性愈大。 5.多饮水 多饮水可淡化因服用苯溴马隆后尿液中出现的高浓度的尿酸，减少肾中尿酸盐对肾脏的损害。每日饮水量在2000-3000毫升为宜。 6.用药前检查肾功能 据统计数千痛风病例发现，肾脏功能下降者占70%以上，美国痛风病专家也发现，痛风合并肾病发生率很高。对这些肾功能损害严重的病人，一般不宜使用苯溴马隆，以免增加肾脏的负担，如需使用苯溴马隆，最好并用补肾健脾、活血化瘀、增强免疫功能的中成药。 注意事项： 苯溴马隆不能在痛风急性发作期服用，因为开始治疗阶段，随着组织中尿酸溶出，有可能加重病情。如果患者既往长期服用苯溴马隆，痛风急性发作，苯溴马隆则可以继续使用。孕妇、妊娠期妇女以及哺乳期妇女禁用。伴有肿瘤、放化疗患者均不宜使用苯溴马隆，不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。如果觉得我的文章对您有用，请分享给您的朋友并关注我们。您的支持便是我的动力！ |
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