在ASCO2018年会中，LAG-3无疑抢尽了风头。
百时美施贵宝(BMS)在凭借 PD1(Opdivo) + CTLA4 (Yervoy)黄金组合抢占了PD-(L)1联合疗法的第一张入场券后，马不停蹄地继续寻找下一个PD1的联用靶点。在ASCO2018上，BMS公布了LAG-3抗体(BMS-986016) 和Opdivo针对晚期黑色素瘤患者的临床数据 (NCT01968109)。数据初步证明此种组合能有效克服PD1单药疗法的耐药性。
新起之秀Regeneron和赛诺菲强强联手，也在ASCO2018上公布将评估LAG-3抗体(REGN3767)单用及与PD1抗体 (cemiplimab)联合用于晚期恶性肿瘤的安全性和有效性(NCT03005782)。值得注意的是，Regeneron正在开发可以用于PET扫描的二代REGN3767，除治疗外，还可作为生物标志物，可谓一石二鸟。
而在中国，2017年11月22日，继PD-1抗体项目后，誉衡与药明生物再度联手，签署了共同开发抗LAG-3创新抗体药的协议。
免疫检查点CTLA-4和PD-(L)1 抑制剂的研究，已在不同癌症类型中都展现了前所未有的临床活性，也迅速地改变了人们对肿瘤治疗的认知，但仍无法彻底摆脱耐药性所带来的桎梏。所以研究者试图通过联合作用其他靶点而克服这个问题，而LAG-3从众多的筛选中脱颖而出。
免疫检查点抑制剂不同于传统的化疗药物，凭借细胞毒性杀死肿瘤细胞；也有别于专为癌症细胞研发的靶向药物针对特定突变。免疫疗法另辟蹊径，通过破坏T细胞自身抑制信号而重新激活抗肿瘤免疫应答，因此作用更加广泛持久，被各方予以众望；但随着研究的深入和对患者的长期回访，研究者渐渐发现这种疗法并不能药到病除，依旧存在耐药性的问题。
耐药性分为两类，一为原发性耐药性，即有些病人从疗程初期就没有明显的效应；二为继发性耐药性，即为病人起初病情得以控制但之后病情仍有复发。虽然耐药机制还没有完全被破译，但基本可以概括为三类：
（1） 抗肿瘤T细胞的生成不足；
（2） 肿瘤特异性T细胞的功能不足；
（3）记忆T细胞的形成受损
▲ 图片来源：Primary and acquiredresistanceto PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment. QiaohongWang et al. Int Immunopharmacol. 2017 May;46:210-219
因此，研究者围绕着PD-1展开联合靶点的研究，试图克服其耐药性问题而提高免疫疗效。其中一个靶点的研究方向就是阻抗其他免疫抑制性受体，例如TIM3, KIR和 LAG-3等，达到协同作用。其中LAG-3是研究较多也是很有潜力的靶点之一。LAG-3是T细胞、树突状细胞等免疫细胞表面的免疫检查点受体， 为什么LAG-3很有希望成为联合靶点？
▲ 图片来源：https://www./drug-discovery/therapeutics/humanized-lag3-immune-checkpoint-knock-in-mice.htm
LAG-3的免疫抑制功能恰巧与PD-1的耐受机制相符：LAG-3不但抑制具有抗肿瘤活性的CD8+ T细胞的增殖，而且直接影响其免疫功能，与此同时，LAG-3还能增强调节性T细胞的抑制活性，进一步抑制免疫应答。同时低表达LAG-3正是记忆T细胞的特征之一。临床数据还显示，在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+ T细胞增殖和活性，并减少调节性T细胞数量；而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，抑制肿瘤。
作为老牌药物研发公司，BMS自然不会错失这么重要的联合靶点，早已研发了Relatlimab （BMS-986016），作为LAG-3单抗，通过拮抗TIL表面的LAG-3，激活T细胞，从而提升免疫抗癌效力。目前Relatlimab有五个联合Opdivo （nivolumab，PD-1单抗）的处于不同阶段的临床试验，针对恶性黑色素瘤、实体瘤和胶质母细胞瘤。
其最新公布的数据截止到2017年6月15日，前期结果表明联合Relatlimab和Opdivo可以克服晚期黑色素瘤患者进行抗PD-(L)1治疗带来的耐药性。具体结果为，262例患者中51%出现不同级别的副反应；61位疗效评估患者中，客观缓解率是11.%，包括1例完全缓解，6例部分缓解。这是进行抗LAG3 +抗PD-1治疗的患者最多的一份报告。Relatlimab和Opdivo耐受性良好，安全性与Opdivo单药治疗相似，并且改善了对抗PD-1 / PD-L1产生耐药性的黑素瘤群体的治疗效果。 目前这项临床试验要扩增招募人数至1000例。
结合其他临床前期结果，BMS-986016联合Opdivo具有提高免疫效应的潜力，特别是对于浸润肿瘤的高表达LAG-3的免疫细胞。因而迫切需要对其进行更加深入、系统地研究以了解这种组合的影响以及LAG-3作为免疫生物标志物的效用。
正如Bristol-Myers Squibb肿瘤发展部主管Fouad Namouni说，“虽然很多患者的单独免疫治疗已取得进展，但不幸的是，一些患者在治疗初始反应后反应不佳甚至复发。所以我们正在积极努力地研究对PD-(L)1疗法产生耐药性的肿瘤的潜在生物学特征，并确定预测性的生物标志物以提供合理的治疗组合。”
“对目前联合LAG-3和PD-1疗法的结果，我们感到非常鼓舞，证明了抗LAG-3在联合疗法中的协同作用，并期待着以LAG-3为PD-1联合靶点的更广泛的研究。”
Bristol-Myers Squibb肿瘤发展部主管Fouad Namoun
当然，在研究LAG-3和PD-1联合治疗的征途上，Bristol-Myers Squibb公司并不是独树一帜，其他公司也竞相抢占市场。
比如，2016年初诺华公司启动了针对肿瘤微环境的调节性T细胞群、抑制细胞因子和免疫抑制代谢物的四项临床前计划，通过其单独或联合其他管线药物，增加免疫肿瘤管线的多样化，增进免疫抗癌的效力。
四项计划之一就是LAG525（LAG-3单抗）联合spartalizumab（PD-1单抗）的临床试验，目前有两项二期临床和一项一二期临床，从今年ASCO大会的汇报来看，受试者对LAG525联合spartalizumab基本耐受，免疫功能有所提升。Regeneron制药公司也单独LAG-3单抗（REGN3767）或联合Cemiplimab （REGN2810，PD-1单抗）进行针对晚期癌症的一期临床试验。由此可见，联合LAG-3与PD-1前景广阔。
因为免疫联合疗法能克服单独疗法的多种弊端，协同作用而且效力持久性，毫无疑问地目前癌症治疗领域的热点；这也就解释了各大医药公司不惜重金投身于此。而在这免疫联合疗法的百花丛中，LAG-3与PD-1最终能脱颖而出还是甘当绿叶，虽然我们目前无从知晓，但汇总各方的初见疗效的临床试验结果，这对组合的表现，我们值得期待！
参考文献及消息来源
PD-(L)1联合疗法产业图谱及靶点分析报告（即将上线，敬请关注）
Mechanisms ofresistanceto immune checkpoint inhibitors. Russell W Jenkins et al. British Journal of Cancer volume 118, pages 9–16 (2018)
Bristol-Myers Squib官网
Efficacy of BMS-986016, a monoclonal antibody that targets lymphocyte activation gene-3 (LAG-3), in combination with nivolumab in pts with melanoma who progressed during prior anti–PD-1/PD-L1 therapy (mel prior IO) in all-comer and biomarker-enriched populations, P.A. Ascierto et al. Annals of Oncology, Volume 28, Issue suppl_5, 1 September 2017
本篇作者：张帆
张帆，毕业于中国药科大学，目前在瑞典卡洛琳斯卡医学院攻读分子生物学博士学位，从事衰老抗癌疗法和MYC小分子抑制剂的研发。现任美柏医健研究员。
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