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当医生看到Bill Ludwig的骨髓活检报告时，他们以为发生了错误，并又做了一次检查。但是返回的结果还是一样的：他致命性的白血病已经被一种从未在人类身上使用的试验性疗法所消灭了。 “我们原本只是希望能有一点改善”， 72岁的新泽西州退休狱警Ludwig回忆道。他与这场疾病的斗争已经持续了十年。2010年，当得知这个好消息时，他和他的肿瘤医生放声痛哭。“没有人敢奢望可以治愈癌症。” 美国宾夕法尼亚大学医院为Ludwig和其他几位成年患者进行的这项开创性疗法，为儿童患者的临床试验铺平了道路。2012年，6岁的Emily Whitehead正处于死亡边缘，成为了全球第一位接受试验性CAR-T治疗的儿童患者。同Ludwig一样，她彻底摆脱了癌症。 
▲12岁的EmilyWhitehead在家中的后花园捕捉萤火虫。2012年，Emily成为全球第一个接受实验性细胞疗法的白血病患儿。 正是这样显著的临床试验结果使得该疗法有望成为美国FDA批准的第一个基因疗法，即使用经基因改造的患者自身免疫细胞来治疗血液癌症。这周，FDA顾问委员会将会决定是否建议对该疗法审批通过。如果顾问委员会点头，那么CAR-T细胞疗法可能会在9月末获得FDA批准，这将打开免疫疗法的最新篇章——“真正的活性药物”，宾夕法尼亚州大学科学家、CAR-T细胞疗法的先驱Carl June教授说。 由诺华公司开发的这项CAR-T细胞疗法最初只适用于部分儿童和年轻患者，这类患者对标准治疗没有反应，通常预后较差，但是在测试该疗法的十几个国家的关键性试验中，83%的患者病情得到缓解。一年后，三分之二的患者维持缓解状态。 儿童白血病只是引起学术界和产业界对细胞疗法兴趣的开端。除了诺华公司，Kite、Juno、bluebird /Celgene等多家公司也在开发多项CAR-T细胞疗法，研究人员不断探索CAR-T细胞治疗在非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴性白血病等各种血液癌症中的应用。科学家们也正在试图解决一个更加艰巨的挑战——使用该疗法治疗肺部或脑部的实体肿瘤。
▲Emily和她的父亲Tom Whitehead正在吃冰淇淋。Emily在接受CAR-T治疗的五年后癌症依然没有复发。 医生和研究人员们的兴奋是显而易见的。“三、四年前这些患者都是无药可救，现在我们正在挽救他们的生命。”宾夕法尼亚大学肿瘤学家Stephen Schuster说。临床研究表明，CAR-T细胞疗法可以让约三分之一的晚期成年癌症患者病情得到缓解。 CAR-T细胞疗法的安全性值得更多关注 但是随着热情而来的，是关于该疗法安全性，成本和程序复杂性的紧迫问题。 CAR-T细胞疗法涉及从患者血液中提取称为T细胞的白细胞（也被称为免疫系统的步兵），将其冷冻并送至诺华公司位于新泽西州的大型细胞生产工厂。在那里，研究人员使用灭活HIV片段对T细胞进行基因修饰，从而让它们可以发现并攻击癌细胞。随后，T细胞重新被冷冻并送回医院，输入患者体内。一旦进入人体内，T细胞数量将呈爆发式增长。 诺华公司并没有透露该疗法的价格，但是分析人员预测，一次注入的价格在30-60万美元之间。 然而，关于该疗法的最大担忧集中在安全性上。激活免疫系统是一把双刃剑，它在成为强有力的癌症斗士之时，也会给患者带来威胁。由于有很多严重的副作用，CAR-T细胞疗法引发了人们对其广泛使用的担忧。 “新疗法的核心在于为患者提供安全的治疗。”费城儿童医院癌症免疫治疗计划主管Stephan Grupp医生表示，“有效性自然能够解决，但是安全性需要获得全面关注。” Grupp医生领导了早期的儿科试验以及诺华公司的全球试验。 CAR-T细胞疗法最常见的一个副作用被称为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome），会引发高烧和流感症状，严重情况下，患者要进重症监护室。另一个主要的担忧是神经毒性，可导致暂时的意识混乱或可能致命的脑肿胀。 为确保患者安全，诺华公司并没有像常规做法那样，尽可能广泛积极地推广药物，而是指定了美国30-35个医学中心，为患者提供治疗。许多医学中心参加了前期的临床试验，并且在Grupp医生和其他专家那里接受了的大量培训。 Grupp医生表示，他和他的同事5年前亲身经历了在Emily身上发生的可怕副作用。从而了解了CAR-T细胞疗法的副作用，以及该如何应对。 2012年，6岁的Emily接受急性淋巴性白血病常规治疗两次复发后，病情十分险恶。Grupp医生建议Emily的父母，让她作为首个患儿接受试验性细胞疗法。 “我当时问医生，‘这种疗法世界上其他地方的孩子肯定尝试过了吧？’”Emily的父亲Thomas Whitehead回忆说。然而医生回答：“从来没有，一些成年患者用过，但是他们得的是另一种类型的白血病。” 于是Emily成为世界上第一个接受CAR-T治疗的患儿。治疗后，Emily开始高烧，血压骤降，并陷入重度昏迷，在医院重症监护室靠呼吸机熬过了两周的时间。就在Grupp医生以为Emily不可能再活一天的时候，他拿到的检测报告显示，Emily体内的白细胞介素6蛋白激增，这说明她的免疫系统正在无休止的攻击自身。于是医生决定给Emily使用一种称为妥珠单抗（tocilizumab）的免疫抑制药物，。 几小时之内，Emily的情况明显变好。第二天她就醒过来了，那一天正好是她的七岁生日。检查结果显示，她体内的癌细胞已经彻底消失了。 免疫疗法十年内的第二次重大突破 CAR-T细胞疗法的获批将代表免疫疗法在不到十年内的时间里的第二次重大突破。第一次重大突破发生在2011年，FDA批准了检查点抑制剂的第一款药物上市。自那时起，又有5种检查点抑制剂新药获得FDA批准。 这两种疗法之间存在着显著差异。检查点抑制剂针对的是实体瘤，如晚期黑色素瘤、肺癌和膀胱癌，而CAR-T细胞疗法则针对血液疾病。此外，检查点抑制剂是即用型产品（offthe shelf），每位患者使用的药物相同，而CAR-T细胞疗法则是针对不同个体的定制化产品。很多免疫疗法专家认为，如果研究人员能够找到方法结合这两种治疗，那么将会是人类对于癌症治疗的最伟大进展。 对于宾大的研究团队来说，CAR-T细胞疗法的故事可以追溯到数十年前，当时Carl June博士和一位名叫Bruce Levine的博士后正在马萨诸塞州的国家海军医疗中心研究艾滋病新疗法。研究中，他们发现了一种能让T细胞变得更强大和富集的方法。 1999年，两人搬到了费城宾夕法尼亚大学，投入癌症研究。两年后，June博士的妻子死于卵巢癌，他认为正是这一变故促使他更努力工作。接下来的几年，来自美国各地的研究人员，包括纽约的纪念斯隆凯特琳癌症中心和西雅图的弗雷德哈金森癌症研究中心，陆续完成了关于T细胞的一系列重大发现。 时间快进到2010年，住在新泽西州的Ludwig成为宾夕法尼亚大学第一个接受CAR-T细胞疗法的患者。不久，另外两位患者也加入临床治疗。目前，一人仍在缓解，另一人癌症复发去世。 在这三位患者之后，宾大的研究经费就用完了。为了获得关注和资助，他们决定公布这些研究结果。2011年8月发表于《新英格兰医学期刊》的文章引发了一场学术界的“风暴”，June博士说。这也为他们带来了新的研究资源。当时与June博士一起工作的宾大肿瘤医生David Porter正在马里兰州西部度假，他不得不临时到百货公司买了一件衬衫，接受电视采访。
▲CAR-T细胞疗法先驱Carl June教授 第二年春天，Emily参与的儿科临床试验开始了。六个月后，宾夕法尼亚大学将这一技术授权给诺华公司，用以交换财务支持，包括一座新的校区内细胞生产工厂。 Emily的故事使细胞疗法迎来第二春。作为诺华公司的首款CAR-T细胞疗法，CTL019治疗急性淋巴性白血病儿童或年轻患者的新药申请于2017年3月份获得FDA优先审评资格。 目前来看，FDA的最终批准指日可待，这让那些在该疗法研发过程中发挥了重要作用的研究人员激动不已。令Grupp医生感到由衷高兴的是，最先受益的是儿童患者。“通常情况下，新的药物和疗法都是首先针对成年患者开发的。”他指出，“而孩子们往往是次要考虑的对象。” 康泰国际医疗公司编译整理，欢迎转载，请注明“来源康泰国际医疗” |
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