  一个人身上每天有数万亿个细胞在复制，在致癌物（吸烟、电离辐射、幽门螺杆菌等）影响下，每天约有50-100万个细胞在复制过程中可发生突变。有的突变细胞进一步变为癌细胞。由于我们有免疫系统的保护，通常我们不会得癌症。正常的免疫系统能及时清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。  癌症的发生 1. 什么是癌细胞？ 正常状态下，我们的机体会有序调节细胞的分裂和增殖。细胞本应该在固定的位置、固定的时间进行分裂、增殖，应该分裂时分裂，不该增殖时不增殖，老细胞凋亡，新细胞取而代之，新老交替往复。正因如此，我们的身体才能维持现在的状态。
然而，当细胞受到偶然的或长期的损伤，调节细胞程序的基因变化，就会发生无视正常调节，开始无规律增殖的情况，进而破环我们的脏器。这些不按既定规律，无限分裂、增殖的细胞被称为“癌细胞”。这些细胞是怎么产生的呢？
2. 癌细胞是怎么产生的？
成人体内大约由 60 兆个细胞组成，而他们来自于 1 个受精卵，这个受精卵细胞从 1个分裂成 2 个，2 个分裂成 4 个…形成胎儿，本是一个神奇又美丽的生命现象。
大部分有机体的生命现象都是在蛋白质的相互作用下孕育而生的，细胞分裂现象也离不开各种各样的蛋白质，以及它们的互相作用。在微观世界中，细胞内的一部分蛋白质加速细胞分裂，而另一部分蛋白质抑制细胞分裂，在两部分蛋白质的相互作用、制约下达到平衡，细胞才能保持正常的分裂秩序。当这个平衡被打破时，增殖蛋白质战胜抑制蛋白质，细胞就进入了无限增殖状态，即细胞癌变的机制。 3. 为什么说癌细胞是异物？ 我们知道了细胞中有促使细胞增殖的“加速”蛋白质，和抑制细胞增殖的“刹车”蛋白质。加速蛋白质的设计图（DNA）也被称为原癌基因（或癌原基因），刹车蛋白质的设计图也被称为抑癌基因。
当这些基因被紫外线或烟草伤害后，往往会发生原癌基因异常活跃，或者抑癌基因失效的状态，它们将直接导致细胞癌变。原癌基因进一步变化，制造出促使细胞分裂的加速蛋白质，这时的原癌基因即转化为“癌基因”。
正常机体内本来不存的癌基因，是制造癌细胞的来源物质，它们就是正常机体的异物。再加上修复基因和免疫的损坏，癌症患者的这些物质不能被免疫清除，反而在体内越演越烈。
这就是医学上常说的阶段性癌变理论。
人类的基因中，存在一类修复错误基因的 DNA，他们在发现基因异常时本来可以发挥作用，清除或修复原癌基因、癌基因。但是，在某种原因下修复基因出错，同时癌变细胞没有被免疫清除，就会发生癌症。 人体的免疫系统 对人体免疫功能的认识首先就是从抗感染免疫开始，机体抗感染的能力被认为是人体的免疫能力。免疫系统的重要生理功能就是对“自己”和“非己”抗原的识别和应答，以它识别和区分“自己”和“非己”抗原分子的能力，起着排异和维持自身耐受的作用。 图1 传统免疫系统对“自己”和“非己”的识别和反应模式 免疫系统及其功能 免疫系统由免疫器官及组织、免疫细胞和免疫分子组成。 表1 免疫系统组成 人体的免疫系统有以下功能：
免疫反应的分类 固有免疫 固有免疫又称为先天性免疫和非特异性免疫，是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具备的非特异性防御功能，是生物在长期进化过程中形成的一系列防御机制。这种免疫不针对特定抗原，作用范围广，发挥作用快，也参与特异性免疫应答过程。 特异性免疫 特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，是获得免疫经后天感染（病愈或无症状的感染）或人工预防接种（菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等）而使机体获得抵抗感染能力。这种免疫只针对特定抗原，具有高度特异性、耐受性和记忆性，作用较慢。通常包括B细胞介导的体液免疫应答、T细胞介导的细胞免疫应答、抗原提呈细胞。
图2 体液免疫作用机制示意图 图3 细胞免疫作用机制示意图  免疫系统是如何工作的？ 首先，人体有三道防线：
正常人体的血液、组织液、分泌液等体液中含有多种具有杀伤或抑制病原体的物质。主要有补体、溶菌酶、防御素、乙型溶素、吞噬细胞杀菌素、组蛋白、正常调理素等。这些物质的直接杀伤病原体的作用不如吞噬细胞强大，往往只是配合其它抗菌因素发挥作用。例如补体对霍乱弧菌只有弱的抑菌效应，但在霍乱弧菌与其特异抗体结合的复合物中若再加入补体，则很快发生溶解霍乱弧菌的溶菌反应。
当病菌、病毒等致病微生物进入到人体后，免疫系统中的巨噬细胞首先发起进攻，将它们吞噬到“肚子”里，然后通过酶的作用，把他们分解成一个个片断，并将这些微生物的片断显现在巨噬细胞的表面，成为抗原，表示自己已经吞噬过入侵的病菌，并让免疫系统中的T细胞知道。 T细胞与巨噬细胞表面的微生物片断，或者说微生物的抗原，连着相遇后如同原配的锁和钥匙一样，马上发生反应。这时，巨噬细胞便会产生出一种淋巴因子的物质，他最大的作用就是激活T细胞。T细胞一旦“醒来”便立即向整个免疫系统发出“警报”，报告有“敌人”入侵的消息。这时，免疫系统会出动一种杀伤性T淋巴细胞，并由它发出专门的B淋巴细胞，最后通过B淋巴细胞产生专一的抗体。
杀伤性T淋巴细胞能够找到那些已经被感染的人体细胞，一旦找到之后便向杀手那样将这些受感染的细胞摧毁掉，防止致病微生物的进一步繁殖。在摧毁受感染的细胞的同时B淋巴细胞产生的抗体，与细胞内的致病微生物结合使之失去致病作用。通过以上一系列复杂的过程，免疫系统终于保卫住了我们的身体。 当第一次的感染被抑制住以后，免疫系统会把这种致病微生物的所有过程记录下来。如果人体再次受到同样的致病微生物入侵，免疫系统已经清楚地知道该怎样对付他们，并能够很容易、很准确、很迅速的做出反应，将入侵之敌消灭掉。 免疫监视学说的提出 六十年代经Thomas、Burnet和Good等人提出了免疫监视学说。 免疫监视学说的中心思想是：免疫系统具有一个十分完备的监视功能，能准确地分辨“自己”和“非己”的成分；它不仅能清除外界侵入的各种微生物，排斥同种异体移植物，而且还能消灭机体内突变的细胞，防止肿瘤的生长，保护机体的健康。 肿瘤诱导的免疫抑制作用，包括调节性T细胞（T reg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、MDSC和各种细胞因子，例如IL-6和TGF-β等，抑制免疫系统抗肿瘤作用，影响肿瘤清除或是进展的结局。当免疫监视功能由于各种原因被消弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件；如果机体不具备免疫监视功能，人类的肿瘤发病率会大大的提高。
免疫系统为什么会“失职”？
免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤，第一步是识别，第二步是消灭。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征，发现它是坏人。这就像警察从时间、地点和线索等综合信息，判断一个人是不是罪犯。警察光知道一个人是罪犯是不够的，还需要能铲除他们。同样道理，免疫细胞也不能光发现癌细胞，还需要清除它。 本来正常的细胞发生变化制造异常蛋白质后形成癌细胞，对机体来说，会被免疫当做异物清除。T 细胞、巨噬细胞和 NK 细胞等是主要发挥这个功能的免疫细胞，癌细胞通过掩饰，释放干扰素等阻碍免疫细胞发挥正常功能时，免疫细胞很难向癌细胞发起攻击。
众所周知，胎儿在母体中不会被当作异物而受到母体免疫细胞的攻击。胚胎细胞通过隐藏细胞表面的特有物质（与母体细胞不同的物质），或者释放出影响免疫细胞功能的物质，从而躲避了母体免疫细胞的攻击。
狡猾的癌细胞会模仿胚胎细胞的生存方法，一样可以躲避免疫攻击。癌细胞制造的蛋白质和病毒一样，具有与正常自体细胞不同的面孔（癌抗原），当这个面孔在癌细胞表面时，免疫细胞就会识别它，对癌细胞发起攻击。但是癌细胞为了自身的生存，将特殊的面孔隐藏在细胞膜内，就可以躲避免疫监视；有的癌细胞会释放干扰免疫细胞正常工作的物质，也能躲避免疫细胞的攻击。
这种现象被称为免疫逃逸。医学界也正在开发遏制免疫逃逸的治疗方法。比如抗 PD1 抗体药物在发挥作用时可以解除免疫逃逸的通路，从而使免疫细胞发挥正常的作用；再比如人工制作的树突细胞疫苗，可以打开识别癌抗原其他通路，促使 CTL 细胞攻击癌细胞，等等。
识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。
免疫细胞尽职尽责的在体内巡逻，识别并攻击肿瘤细胞。
但有时，癌细胞携带像面具一样的蛋白，这使得免疫系统常常因为分不清敌我，而放过了本应该被杀伤的癌细胞。
有时，免疫细胞明明识别了癌细胞，但却没啥反应，变成“围观吃瓜警察”。这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号，来抑制免疫细胞的活性。就像罪犯给警察送礼一样，让它们“高抬贵手”。 此外，还有一个特别的原因，肿瘤中的细胞大多来源于人体自身，免疫系统不会轻易把它们视为异物，因此不会主动对它们展开攻击。 肿瘤的免疫治疗 肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一。肿瘤免疫治疗在《科学》杂志2013年十大科学突破中位居首位。2016年~2017年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。 毫无疑问，免疫疗法是现在抗癌领域最火爆的概念，自然也在国内外的肿瘤患者、投资机构、新闻媒体等圈子，掀起了讨论和追逐的热潮—PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治疗、肿瘤疫苗、细胞治疗，林林总总，不一而足！一时间，各种相关的、不相关的中英文词汇，连篇累牍，激起濒临绝症的病友心底强烈的求生愿望。 不少肿瘤患者，对免疫治疗，盲目乐观、跃跃欲试；有的患者，甚至不惜重金、冒着生命危险，去尝试依然处于研发早期阶段的、连安全性都无法保证的“肿瘤免疫治疗新技术”。 到底什么样的肿瘤免疫治疗是靠谱的？什么是不成熟的？什么是大忽悠？ 肿瘤免疫治疗，实际上主要分为两大类：
细胞免疫疗法 细胞免疫疗法是把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力，改造后的免疫细胞回输到患者体内后，它们会定向消灭癌细胞。这类疗法包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK以及肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）等。 免疫检查点抑制剂 PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前全世界备受瞩目、广为研究的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。 截止目前，已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是： Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）； Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）； Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）； Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）； Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。 在国内上市的分别是Opdivo和keytruda。 关于免疫疗法的更多治疗信息，请加入细胞免疫医患交流群了解更多！ |
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