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写在前面 Dr. Coley（1862-1936）也许不会想到，肿瘤免疫治疗在百余年后群星闪耀，正如当下的我们无法预见基因突变背后的终极因果。当医学精勤不倦地求索微观具象时，时空视界也在昼夜不歇地闪回，这种双向迫敛会让未来变得更好吗？我想会的，如若我们能由外及内陆审视，而不再偏执地孤立器世界与道世界。即使眼下这场鏖战尚未名垂青史，但请相信，我们终将在物质心识融合的奇点，见证奇迹 ------Xu. Y K  K  渊哥在最初接受WCLC摘要评述邀请时还是非常矜持的，特别是在了解到自己是在Shirley评点TKI部分之后，就更显局促，诚惶诚恐的说是怕拉低流量。其实，他是谦虚了，相信大家看了上图之后，心里对于徐Sir的点评，还是非常期待的。闲话少叙，我们直接跟着红桃老K开始WCLC的IO之旅吧。  远 上寒山石径斜 1. PACIFIC研究 编号：PL02.01，报道方式：Plenary' session 当地时间：25日，8：15 看点：ICI在III期不可切除肺癌治疗中的地位 在2017年ESMO上，号称“海啸来袭”的16.8 vs 5.6 个月的PFS数据，让durvalumab在肺癌的治疗中占有了一席之地，而且在今年写进了NCCN指南，但大家其实都心知肚明，OS结果的最终公布，才会给予免疫治疗在三期不可切除肺癌上更加确凿的证据；另外，对于同步放化疗后接受免疫治疗的时间以2周为限是否能够影响预后，也需要OS的数据进一步佐证。本次WCLC除了OS的数据，还会对年龄、诱导化疗、肺炎并发症、PD-L1>25%为亚组进行分析，以mini Oral 和壁报的形式发表。海啸余波再次来袭，能否引发新一轮的热议，敬请期待。 2. IMpower 133 编号：PL02.07，报道方式：Plenary session 当地时间：25日，8：15 看点：小细胞肺癌免疫治疗前景 在今年的ASCO上，一项II期研究显示：Pembrolizumab单药治疗进展期小细胞肺癌的ORR是18.7%，对于PD-L1阳性患者为35.7%，阴性为6%，PFS两者相仿，2.1 vs 1.9个月；OS差别显著： 14.6 vs 7.7个月，总体OS9.1个月，总的不良反应发生率为59%。紧接着在8月18日，BMS宣布：FDA批准Opdivo用于治疗经铂化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性小细胞肺癌。本次获批是基于Checkmate-032研究的ORR（12%）和DoR（17.9个月）结果的加速批准。至此，Nivoluamb成为20年来首款获批治疗小细胞肺癌的新疗法。
但是，12%的ORR毕竟远远不能让人们满意，因此，联合治疗的策略很容易被想起。Pembro联合多西他赛治疗广泛期SCLC的II期研究ORR为23.1%，稍有提高。IMpower133的研究设计正是观察Atezolizumab联合EP方案对于广泛期小细胞肺癌的疗效。在晚期SCLC治疗中，特别是在PD-L1表达阳性的患者当中，Atezo能否显示出令人期待的疗效和可控的安全性，值得关注。 3. JAVELIN LUNG 200 TRAIL 编号：OA05.05，报道方式：口头报道 当地时间：24日，13：30 看点：第五个PD-L1抑制剂的成绩单
继2018ASCO公布了JAVELIN研究2.5年的随访结果之后，其作为NSCLC后线治疗的地位得到了初步承认，并期待后续III期研究结果证实。 本研究共纳入792例接受过含铂化疗后进展或复发的IIIB/IV期患者，1：1随机分至PD-L1和多西他赛组，首要研究终点为肿瘤细胞PD-L1表达>1%的人群的OS（应用IHC73-10检测）。 结果显示：PD-L1表达>1%的人群接受avelumab和docetaxel治疗的OS分别为11.4 vs 10.3， （HR=0.9，p=0.162），研究未达到首要研究终点。但在PD-L1表达>80%的患者中，avelumab显示出17.1个月的OS，显著长于化疗（9.3个月），50%表达组显示出同样趋势。总体上，接受Avelumab治疗的irAE发生率低于化疗。 4. IMpower 132 编号：05.07，报道方式：口头报道 当地时间：24号，13：30 看点：Atezuolizumab联合铂类化疗和培美曲塞一线治疗IV期非鳞非小细胞癌。
在ASCO上，对比Atezo联合卡铂 紫杉醇/纳米紫杉醇和卡铂 紫杉醇/纳米紫杉醇治疗进展期鳞癌的III期随机对照研究IMpower131显示PFS获益，吸引了众多人的目光；之后的IMpower 150中，对比bev CP，Atezo bev CP的一线治疗方案可显著提升NSCLC患者的OS，19.2 vs 14.7个月(HR = 0.78; P = 0.016)；这次，继IM150之后，Atezolizumab同样采用联合治疗策略，和PP方案一起杀入非鳞癌的一线治疗领域，期望有所收获，具体结果则要在当天公布。 以上是本次WCLC中最令人关注的几项大型研究，覆盖了从NSCLC到SCLC的多个重要阶段。除了Avelumab出师未捷之外，很多具体的数据还要在大会期间公布。肺癌免疫治疗的风光旖旎，但是探寻的道路却也崎岖难行，道阻且长，各需谨慎。  白 云生处有人家
编号：OA05.01，报道方式：口头报道 当地时间：24日，13：30 看点：Entinostat和Pembro的联合应用 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。在癌细胞中,HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，不利于特定基因, 包括一些肿瘤抑制基因的表达。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi ）则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。 Entinostat是就1类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的口服小分子抑制剂。在临床前研究中，entinostat与免疫检查点抑制剂结合显示出协同抗肿瘤活性。本研究将ENT 5mg PO/每周 pembro 200mg IV q3w联合，用于治疗之前接受免疫检查点抑制剂治疗失败的病人。主要终点是ORR（irRECIST），共入组70名患者。 结果：57例患者的客观缓解率为11%。49名接受基线后肿瘤负荷评价的患者中，有47%出现不同程度的肿瘤缓解（不是客观缓解）。中位缓解持续时间为5个月，最长的可以达到14个月。安全性方面：8.8%病例出现了G3/4免疫相关性AE，33.3%病例出现G3/4不良反应（疲乏，贫血，低钠血症，低磷酸盐血症） 2. ECHO-202/KEYNOTE-037研究（肺癌部分） 编号：OA05.02，报道方式：口头报道 当地时间：24日，13：30 看点：IDO-inhibitor联合PD-1的再探讨。 IDO-inhibitor和PD-1联合可谓波澜不断。在ESMO2017大会上，Incyte就曾高调宣布了Keytruda与Epacadostat相联合的I/II期ECHO-202/KEYNOTE-037研究中晚期黑色素瘤的结果：所有患者（包括初治和经治患者）的客观缓解率达到56%、完全缓解率14%、部分缓解41%、疾病稳定率16%、疾病控制率71%。 而就在今年ELCC的前夕，Merck和Incyte联合发表声明遗憾地表示，其合作开展的Keytruda/Epacadostat组合疗法，即III期临床试验ECHO-301/KEYNOTE-252 ，虽然其安全性数据与前期的临床研究保持一致，但未能达到双重主要终点的任何一个，临床试验被提前停止。 本次大会报道的是037研究的肺癌部分数据。研究入组既往接受过化疗或对EGFR-TKI不耐受的70例患者，均未接受过免疫治疗，总体ORR为29%，DCR为50%，中位PFS为4个月，6个月，12个月，18个月的PFS率分别为43%，31%，17%；3级以上治疗相关不良反应发生率为27%。 IDO联合PD-1疗法的机制目前尚未阐明，目前肺癌领域的III期研究结果也尚未开展，黑色素瘤失败的教训症结何在，其实远非瘤种差异这么简单。 3. NSCLC中 IDO1表达率及预后分析 编号：MA 11.05，报道方式：微型报道 当地时间：25日，10：30 看点：目前已有文献报道中最为详尽的IDO表达分析
既然IDO的前景值得探索，那么总体人群的表达率是怎样的，IDO1和PD-L1的关系如何，IDO对于预后的影响又怎样？有学者对此进行了研究。 研究对437例病人的1200个样本进行了分析，IDO1的表达用免疫组化的方法进行评估。结果显示：111例（25.4%）的患者被判定为IDO阳性。在肿瘤免疫细胞浸润的微环境中，93.8%的患者可见IDO表达。单因素分析显示，肿瘤细胞中IDO-1阳性表达与OS密切相关；纳入性别、年龄、组织学类型、分期、EGFR、KRAS、PD-L1表达状态的多因素分析结果显示，免疫细胞中的IDO-1表达也和OS密切相关。 4.PD-L1高表达的界定 编号：MA04.05，报道方式：微型报道 当地时间：24日，13：30 看点：对PD-L1表达50%以上的患者再次分层
Pembrolizumab已经获批在PD-L1>50%的NSCLC患者中进行单药一线治疗，那么在这部分人群中，PD-L1的表达是否和疗效呈正相关？为了回答这个问题，本研究回顾了172例PD-L1>50%,接受Pembro一线治疗的患者，并按照75%和90%两个节点进行划分。 结果显示：总体ORR为33.6%，mPFS 4.8个月，mOS为20.6个月。当以75%为节点时，两组人群的ORR为 60.5% vs39.5%，PD-L1在75%以上者更高；mOS：33.6个月 vs 20.6个月。以90%为节点显示出同样的趋势。 单纯以PD-L1作为biomarker，目前的研究结果显示：so far so good。联合其他类似于IDO，HDAC等小分子酶抑制剂的疗法越来越为人们所重视。新的机制催生新的治疗手段，有望使人们进一步增进对于免疫微环境的理解。总体来看，缥缈的前方似有驻足的村落，但一步一个脚印的踏实前行才是最终到达的保障。  停 车坐爱枫林晚 1. 抗生素的应用影响PD-1/L1的疗效 编号：MA 10.01，报道方式：微型报道 当地时间：25日，10：30 看点：近年来，越来越多的研究证据表明机体的免疫系统与肠道菌群存在联系，肿瘤和人体肠道菌群的联系一直是肠道微生物研究中的热点，当然我们很多人并不清楚免疫系统到底和机体肠道菌群有着怎样的关联？免疫系统能够被肠道菌群调节，或者其能够主动调节机体肠道菌群的多样性从而来影响健康？关于肿瘤与人体肠道菌群的文章也层出不穷，并经常雄踞CNS等各大顶级期刊。  研究摘要尚未公布，仅仅强调：静脉应用抗生素会缩短接受PD-1/L1治疗患者的生存期，感染的类型也会有不同程度的影响，至少会增加免疫相关不良事件的发生率。 2. 早期应用激素对于免疫治疗的影响 编号：MA10.05，报道方式：微型报道 当地时间：25日，10：30 看点：激素应用的时机和剂量是关键
研究定义早期应用激素为：在开始接受免疫治疗的28天内，至少进行1天10mg以上的泼尼松（或等量其他类固醇）治疗。共回顾性纳入151例接受免疫治疗的患者，23%接受了早期的类固醇治疗。随访结果显示，接受类固醇治疗组的OS明显缩短（4.86 vs 15.14个月），与PFS缩短也密切相关。多因素分析也同时显示，早期应用激素是患者预后不良的独立危险因素。 目前，各个指南均推荐应用激素处理免疫相关不良反应，但对于疗效的影响，因为没有统一的激素使用标准，大多是回顾性研究的结论，早期应用类固醇是否影响疗效，目前尚无定论。 3. irAE对于患者预后的影响---Nivolumab的经验 编号：MA10.06，报道方式：微型报道 当地时间：25日，10：30 看点：irAE是否可以起到判断免疫治疗效果的作用
研究回顾性分析了195 例接受nivolumab治疗的患者。 85 例 (43.6%)患者观察到 irAEs 发生, 15例 (7.6%) 发生3级以上并发症，相比于没有发生并发症的患者，mPFS为5.7月 vs 2 月 (P< 0.0001). mOS 为17.8 月 vs 4.04 月(P < 0.0001).此外，发生两个以上irAEs的患者的PFS和OS 显著长于仅发生一个AE 和不发生AE的患者(PFS: 8.5 月 vs. 4.6 vs.2, P < 0.0001; OS: 26.8 月vs. 11.9 vs. 4, P < 0.0001). 多因素分析结果显示： irAEs 与生存密切相关，PFS的HR=0.48 (95%CI, 0.34-0.77; P < 0.0001) ，OS的HR= 0.38 (95%CI, 0.26-0.56; P < 0.0001) 结论：作为目前规模最大的评估irAE和疗效的回顾性研究，早期不良反应的发生率和机制仍有待分析和探索。 4. Pembro作为US3 NSCLC的巩固治疗 编号：OA01.07，报道方式：口头报道 当地时间：24日，10：30 看点：Pembro 瞄准 US3期人群
在Pembro的这项研究中，尽管是II期，入组人数有限（93人），而且没有对照组，但是中位PFS已经达到17个月，12\18\24个月的无进展生存率为60.2%，49.9%，44.6%。值得注意的是，2级以上肺炎的总体发生率为17.2%，中位发生时间是8.4周。作为3期不可切除的NSCLC 的巩固治疗手段，免疫治疗的疗效再次获得证实。 免疫相关不良事件的处理涉及器官和系统众多，内在机制复杂，处理起来相对棘手。激素的应用和减量，不良反应的评估和处理，从某种角度来看，可以理解为宿主本身对于药物的反应。相对于上文提到的肿瘤标志物，不良反应可能也是一个有效的预后评价指标。  霜 叶红于二月花 1. PD-L1高表达的EGFRm 患者对EGFR-TKI原发耐药 编号：MA15.01，报道方式：微型报告 当地时间：25日，13：30 看点：如何处理PD-L1和EGFR的共存 文章回顾性分析了101例接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变（EGFR敏感性突变， 包括外显子19缺失， G719X， L858R和L861Q）的NSCLC 患者。研究发现，无论EGFR突变类型如何（19del或L858R），与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显著降低，分别为35.7％vs 63.2％vs 67.3％（P = 0.002），且无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月（P <0.001）。此外，与EGFR 获得性耐药的患者相比，EGFR原发耐药的患者更易发生PD-L1高表达，66.7％vs 30.2％（P = 0.009）。值得注意的是，EGFR原发耐药的患者中PD-L1和CD8双阳性病例的比例很高（46.7％，7/15），研究成果发表在今年的JTO杂志上。 2. Atezolizumab 联合 erlotinib一线治疗EGFRm 的NSCLC 编号：MA15.02，报道方式：微型报道 当地时间：25日，13：30 看点：PD-L1联合EGFR-TKI的治疗
这并不是关于EGFR-TKI和PD-1/L1的初次尝试。既往多项研究结果表明：EGFR突变患者似乎不能从免疫治疗中获得PFS和OS的明显改善，有些结果甚至显示，突变亚组接受抗-PD-(L)1治疗后PFS更差，同时合并较严重的不良反应；但是PD-L1高表达的EGFR突变患者仍可能从免疫治疗中获益，只是在EGFR突变的人群当中，PD-L1高表达的患者比例非常低。 本研究在2016年的WCLC就有报道，本次为相关数据的更新。结果显示：28例患者中有43%发生3级以上不良事件，主要为ALT升高、发热、皮疹和腹泻。总体ORR为75%，mPFS:15.4个月，mOS 32.7个月。 3. FLAURA研究中PD-L1的表达情况 编号：MA15.03，报道方式：口头汇报 当地时间：25日，13：30 看点：PD-L1高表达患者对于奥希替尼的反应 作为奥希替尼进军一线治疗的关键研究，FLAURA研究能够回答的问题远不止目前这些。研究总体人群中PD-L1的表达情况将在一定程度上决定其耐药后的治疗模式，因此非常关键。 研究结果如图：   结论：奥希替尼的疗效在PD-L1表达率不同的人群中无显著差别，但在EGFR突变人群中PD-L1表达的比例较野生型明显偏低。 4.驱动基因阳性NSCLC对于PD-1/L1的疗效 编号：MA19.01，报道方式：微型报道 当地时间：25日，15：15 看点：突变类型或TMB对于疗效的影响
既往研究表明，拥有驱动基因的NSCLC对于免疫治疗的反应较差，就其原因，大多考虑与不吸烟以及肿瘤负荷减低有关，但一直苦于没有系统性的描述和分析。 研究对来自两个队列498名患者的样本进行分析，其中有82名患者具有EGFR, ALK, ROS, RET, MET, BRAF等驱动基因。研究表明，相比于野生型患者，突变患者的TMB更低，而且TMB与ORR以及DCB（durable clinical benefit）无显著相关性，而从免疫治疗中获益的驱动基因阳性的患者多特异性的MET和BRAF突变。 如何将EGFR-TKI和免疫检查点抑制剂更加合理的组合和应用，不仅对于EGFR突变NSCLC患者的管理至关重要，在摸索过程中产生的经验，对于实体肿瘤中包含其他驱动基因的人群应用免疫治疗的启示意义也同样深远。  |
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