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早在上世纪50年代，人们就已经发现，降压药利血平可显著升高抑郁风险——该药可直接且不可逆地抑制囊泡单胺转运体，致使游离态5-HT、NE、DA无法转运至突触前神经末梢，进而容易被酶降解。 此后，有关物质所致心境障碍（SIMD）及药源性抑郁的报告越来越多，既包括一些臭名昭著的成瘾性物质，也包括一些重要的临床用药，甚至是非处方药。 一、药源性抑郁概述 识别药源性抑郁十分重要：一方面，抑郁障碍的诊断存在排除标准，即抑郁症状并不能更好地由某种躯体疾病或药物所解释；从诊断优先级的角度出发，药源性抑郁的等级高于原发性抑郁障碍；另一方面，药源性与原发性抑郁障碍的处理原则显著不同，有效识别药源性抑郁有助于及早减轻患者的痛苦，并减少潜在的抗抑郁药副作用负担。 面对存在抑郁症状的门诊及住院患者，须常规回顾其当前用药情况。诊断药源性抑郁时，其症状须发生于药物使用、中毒或戒断的背景下；患者只需存在部分核心症状（如显著的心境低落和/或兴趣减退）即可诊断，无需「凑够」抑郁障碍的全部诊断标准。 尽管老年人用药往往更多，对药物副作用及药物相互作用也较为敏感，但目前尚无证据证明，这一群体发生药源性抑郁的风险高于年轻人。事实上，药源性抑郁真正的高危人群是那些容易罹患原发性抑郁障碍的个体，高危因素也与原发性抑郁障碍类似，如抑郁障碍家族史。另外，既往曾罹患原发性抑郁的个体也更容易发生药源性抑郁。 二、需要小心的药物 SIMD的病因学假说包括色氨酸耗竭、儿茶酚胺耗竭及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能改变等。事实上，任何可通过血脑屏障的药物，不局限于精神科药物（如第一代抗精神病药），均有诱发抑郁的理论潜力。其中，很多药物拥有不止一例个案报告，甚至拥有来自大型研究的证据。 以下基于证据强度，将非精神科药物诱发抑郁的风险分为以下三档： （一）高危：与抑郁相关且证据确凿 高质量研究证据及大量临床实践经验显示，以下药物与抑郁相关，且个别患者的症状可能相当严重，甚至出现自杀观念及行为。临床中面对使用这些药物的患者，务必警惕药源性抑郁的可能。 1. 干扰素-α 临床工作中，干扰素（IFN-α）导致抑郁的情况相当常见；多项随机对照研究及前瞻性队列研究也证实，该药与抑郁关系密切。尽管大部分研究并未将药源性抑郁作为主要研究终点，但受试者出现抑郁的比例实在太高（20%-45%），甚至每两名患者中就有一名出现抑郁症状，而丙型肝炎患者及既往有精神障碍（尤其是抑郁）病史者风险更高。 不同类型的IFN-α导致抑郁的具体情况也有所不同。一项纳入96名患者的前瞻性研究显示，IFN-α n1导致抑郁的风险更高，IFN-α n3风险最低，而使用IFN-α 2b的患者抑郁最重，出现自杀观念的风险最高。早期证据显示，IFN-β也可能与抑郁有关，但此后开展的大规模随机对照研究并不支持两者的相关性。 2. 糖皮质激素 两项大规模meta分析显示，糖皮质激素诱发精神科异常反应的风险从6%（严重反应，如精神病性发作及显著的躁狂或抑郁）到23%（中等程度的反应）不等。糖皮质激素短期治疗中，最常见的精神症状是欣快及轻躁狂，长期治疗中则是抑郁症状。糖皮质激素的剂量似乎与药源性抑郁的发生率有关，剂量越高发生率越高，但剂量与抑郁持续时长及严重度似乎并不相关。 值得注意的是，三环类抗抑郁药（TCAs）可能加重糖皮质激素所致精神症状，而SSRIs、锂盐、拉莫三嗪及奥氮平似乎可有效治疗此类精神症状。 3. 洋地黄/地高辛 多项研究显示，心内科用药洋地黄及地高辛与抑郁显著相关。例如，使用地高辛的患者可能出现一系列精神科副作用，抑郁仅仅是其中一种。 4. 抗癫痫药 两项大规模流行病学研究及一项大规模meta分析显示，使用抗癫痫药物的患者自杀风险显著升高，尤其是既往曾罹患抑郁的患者。 （二）中危：证据较弱或存在冲突 以下药物诱发抑郁的可能性曾受到关注，且相关研究的证据等级高于个案报告；但总体而言，这些研究证据相对较弱或存在冲突，有待进一步澄清。实际临床工作中，当抑郁患者使用以下药物时，也应警惕药源性抑郁的可能，并通过有针对性的询问（如时间先后顺序、近期药物有无调整、停药后症状有无变化等）加以排除： 1. 镇静助眠药 两项非随机研究显示，此类药物与抑郁显著相关。当前主流指南普遍推荐，将失眠认知行为治疗（CBT-I）作为慢性失眠障碍的一线治疗。 2. β-受体阻滞剂 此类药物是否与抑郁相关仍存在争议；一个焦点在于，很多医师误将该药常见的副作用之一——疲乏视为抑郁的表现。早年研究显示，亲脂性及穿越血脑屏障能力较强的普萘洛尔可能与抑郁存在相关性，但总体而言并无定论。 3. 组胺H2受体阻滞剂 如雷尼替丁。相关个案报告较多，但研究结果不一致。一项小规模随机对照研究显示，雷尼替丁组抑郁评分反而更低。 4. 促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a） 治疗子宫内膜异位症时，此类药物可能导致重性抑郁发作，而联用舍曲林似乎可以降低这一风险。 5. HMG-CoA还原酶抑制剂 尤其是辛伐他汀。一项观察性研究显示，辛伐他汀处方后出现抗抑郁药处方的概率异常高，而其他同类药物则无此现象；然而，还有一些相关研究得到的是阴性结果。 6. 氟桂利嗪 多项对照研究报告了该药与非正式评估下的抑郁的相关性。抑郁症状多出现于治疗后1周内，但程度不重，往往不需要特殊干预，甚至无需停药。 7. 植入型孕酮释放避孕工具 近期一项大型研究显示，调整混杂因素后，相比于从未使用过激素避孕者，目前及近期使用激素避孕者的自杀未遂风险升高97%，自杀死亡风险升高208%。 此类药物还包括非那雄胺、异维A酸、甲基多巴、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等。患者在使用其中一些药物时，发生抑郁的风险并不低，但此时往往难以厘清原发病（如帕金森病）在抑郁发病中的角色。 此外，抗生素也可导致一系列神经精神副作用；但与糖皮质激素类似，此类药物在短期应用时多表现为意识混乱、谵妄、幻觉、激越等，导致抑郁的风险相对较低。 （不可不防：抗生素的神经精神副作用） （三）低危 拥有零星个案报告的药物。其中一些个案报告存在混杂因素，另一些则可能与个体的体质特异性有关。 三、处理原则 首先，患者宣教有助于减轻患者的心理负担。 若症状不重，继续观察并随访；多数情况下，药源性心境症状常可自行缓解。若患者抑郁症状显著，病情允许时立即停用问题药物，不允许停药时尝试换用同类其他药物，无其他替代治疗时考虑降低剂量或缩短治疗时长，并加强看护。经过上述处理后，若心境症状在4周内无缓解，则考虑其他病因导致心境症状的可能，如控制不佳的躯体疾病。 若患者出现自杀观念、杀人观念、严重的功能损害及无法自理时，应及时入院治疗。 用药方面，指南推荐使用SSRIs治疗干扰素-α相关抑郁。很多医师建议，针对既往有抑郁病史、目前需要干扰素-α治疗的患者，可预防性地使用SSRIs。对于既往有心境症状史、当前需要类固醇治疗的患者，预防性地使用抗精神病药或可减少严重精神副作用的发生。 四、预后 尽管药源性抑郁在停用问题药物后往往可以完全治愈，患者可以恢复至病前水平，然而没有证据显示，药源性抑郁的预后（如死亡率）显著优于其他类型的抑郁障碍，因药源性抑郁自杀者也并不鲜见，须引起重视。 病例：患者女性，58岁，因乱语、猜疑等发作2年就诊，无自杀行为，诊断精神分裂症。首次氟哌啶醇癸酸酯肌注50mg , 次日即出现坐立不安, 说「 做人没意思」，家属未遵医嘱加服安坦，至第7天在家中自缢身亡。最后诊断为药源性抑郁。 |
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