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“我们健康人的血液中也存在‘微生物组’。”在不久前的第三届人体微生物组创新未来者大会上，这句话一下子抓住了奇点糕的耳朵。
按照我们的常识，健康人的血液一定是无菌的，那怎么血液中还有微生物组了呢？
原来，早在近20年前，就有研究人员偶然发现了这个现象。在当时，阿尔兹海默病研究界有一个观点，认为引起这种疾病的罪魁祸首是螺旋体，而麦吉尔大学的研究人员为了验证这一观点，开展了一项小型试验，对22名参与药物临床试验的患者的血液样本和7名因阿尔兹海默病死亡的患者的大脑进行了检查，与健康志愿者进行对比[1]。
然而在检查过程中，研究人员在健康志愿者的血液样本中竟然发现了多形性细菌。于是他们重新招募了25名健康的志愿者，对这个现象进行了研究。研究人员在对志愿者的皮肤进行了充分的杀菌消毒处理后抽取了血液样本，并且避免了任何可能污染血液样本的外来微生物，然后将血液样本进行培养，在暗视野显微镜下观察到了细菌的存在。测序结果表明，这些细菌属于假单胞菌属。 血液样本中的微生物 不仅如此，研究人员还对这些细菌进行了形态学观察，看到了它们的运动，但是常规技术下，它们无法在实验室中进行培养[2]。无独有偶，在这个研究发表前一年，斯坦福大学医学院的研究人员也发现了类似现象[3]，印证了“健康人血液中存在微生物组”这个观点。
直到现在，血液微生物组在很大程度上仍然是一个“谜”。有研究发现，这些微生物在血液中处于休眠状态，不进行繁殖，这种“单打独斗”的生存模式使得医生在做血培养的时候无法观察到可见的菌落，所以这么多年来，我们才会一直“错误地”认为健康人的血液是无菌的。
也有研究人员质疑，如果血液中存在微生物组，那么它们从何而来呢？一个最可能的解释就是肠道，所以，血液微生物组很可能是高度动态化的，它们虽然进入了血液，但是也很快就会被免疫系统清除，所以，血液微生物组可能“每天都有新面貌”。
曾经也发现过血液微生物组的Benjamin Lelouvier博士表示，尽管这个领域还不够明朗，但是这么多年来，输血的安全风险一直在下降，所以，相比于担心，血液微生物组的发现其实更让人兴奋，它不是一件坏事，只不过是我们人体微生物复杂且多样化的一个新证据而已[4]。
在会场上，来参加会议的其他嘉宾也对这个议题表现出了很大的兴趣，他们指出，目前最重要的是将正常的微生物与会引起菌血症等疾病的病原微生物进行区分，才能更有力地证明血液微生物组的存在。
这让奇点糕想起了2017年的时候，美国国立眼科研究院的研究人员也有一个在微生物领域堪称“开天辟地”的发现——小鼠的眼结膜上生存着一种名为乳腺炎棒状杆菌（Corynebacterium mastitidis）的细菌，而且它还具有阻止病原体感染结膜的功能[5]！
与血液一样，眼睛一般也被认为是无菌环境，因为眼泪的冲刷和溶菌酶、抗菌素的存在都十分不利于微生物的定殖，而这个研究则证明了，乳腺炎棒状杆菌是眼结膜的“常驻菌”，可以诱导一种特殊类型的T细胞——γδT细胞产生白介素17，招募中性粒细胞，向眼泪中释放抗菌素，帮助抵御白色念珠菌和铜绿假单胞菌对结膜的感染。
看来，即使已经火了很多年，微生物组科研领域还是有太多可挖掘的。在颠覆过去认知这点上，我国的研究人员也不落后，同样是2017年，北京大学深圳医院妇产科吴瑞芳教授的团队与深圳华大生命科学研究院宏基因组研究所合作，通过分析110名来自中国的育龄女性生殖系统（从阴道到输卵管）中6个区域的微生物后，发现健康女性盆腔与上生殖道也存在微生物组。
这个研究不仅颠覆了“子宫和输卵管是无菌的”这一传统观点，而且首次揭示了生殖道从阴道到宫颈管、宫腔、输卵管，直至盆腔的菌群结构具有一定连续性[6]。
这个发现毫无疑问和女性的健康息息相关，不过不得不说，这个领域的研究其实比较容易被忽视。没想到，奇点糕在这次的会议中也发现了与女性健康有关的议题。
来自清华大学附属北京清华长庚医院的廖秦平教授就以《人体微生态研究进展及中国阴道微生态现状分析》作题，详细介绍了人体微生态组的研究技术进展及规范，还有女性阴道微生态的研究和对相关疾病诊疗的影响，比如说，阴道炎。 廖秦平教授
廖教授提出，目前，有大量数据表明，50%的阴道炎都是混合性阴道炎，依照过去的方法，混合性阴道炎难以诊断，在治疗方面往往只侧重单一类型的感染，因此患者病情容易反复。而现在，中华医学会妇产科感染协作组通过形态学检测+功能学检测的微生态评价系统及阴道炎诊断平台能够全面了解患者阴道菌群微生态的失衡程度，对混合性阴道炎做出准确的诊断。
而且，她们还提出了抗菌—修复—恢复肠道微生态这一新的治疗原则，不再像以前一样仅靠各种抗菌药物，并且将阴道微生态临床评价标准和技术方法研究成果汇集于《女性阴道微生态图谱》这一创新性书籍中。廖教授还颇有些俏皮地表示，这本图谱在全世界范围内都是非常领先的，获得了国内外专家的肯定，可惜没有英文版~
除了基础科研，奇点糕也听到了一些临床试验方面的好消息，比如肠道菌群在代谢疾病和癌症治疗中能够发挥的作用。当然，会议还少不了产业界人士对微生物组领域检测技术的发展和投融资的预测和分析，毕竟，所有的科学研究最终都要“落地”，为真正治疗疾病服务，这需要一系列的机构参与其中。
总的来说，在这次会议上，奇点糕见到了国内外的先进的研究观点和产业趋势，受益匪浅，也希望来年的第四届人体微生物组创新未来者大会上有更多研究成果出现。可以预见，在未来的数年，或者数十年间，微生物组的研究还将迎来新的高潮。
参考资料： [1] McLaughlin R, Kin N M K N Y, Chen M F, et al. Alzheimer's disease may not be a spirochetosis[J]. Neuroreport, 1999, 10(7): 1489-1491. [2] McLaughlin R W, Vali H, Lau P C K, et al. Are there naturally occurring pleomorphic bacteria in the blood of healthy humans?[J]. Journal of clinical microbiology, 2002, 40(12): 4771-4775. [3] Nikkari S, McLaughlin I J, Bi W, et al. Does blood of healthy subjects contain bacterial ribosomal DNA?[J]. Journal of clinical microbiology, 2001, 39(5): 1956-1959. [4] https://tonic./en_us/article/qvpajb/the-new-microbiome-frontier-your-blood [5] Leger A J S, Desai J V, Drummond R A, et al. An ocular commensal protects against corneal infection by driving an interleukin-17 response from mucosal γδ T Cells[J]. Immunity, 2017, 47(1): 148-158. e5. [6] Chen C, Song X, Wei W, et al. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases[J]. Nature communications, 2017, 8: 875. |
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