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转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 老兵不死，只是慢慢凋零。凡事总有例外，老药二甲双胍，是治疗 2 型糖尿病的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物，应用于临床已有 50 多年的历史，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。 除了治疗2型糖尿病外，在2018年的ASCO大会上发布了一项研究，证实对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，二甲双胍和一或二代EGFR-TKI联用的疗效好于单独使用EGFR-TKI。近几年也有不少研究显示二甲双胍还可以应用于对其他癌症的治疗。由此，二甲双胍迎来了自己的第二春，成为研究热点。 二甲双胍一个降糖药是怎么和肿瘤扯上关系的呢？ 其实，在临床上发现糖尿病和癌症存在相互关系已经不止50年，早在1959年就有相关论述发表。II型糖尿病患者发生肝癌、胰腺癌和子宫内膜肿瘤的概率为一般人的2倍或更高，发生结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌的概率为一般人的1.2—1.5倍。并且，糖尿病能够显著增加癌症的死亡率，与未患有糖尿病的乳腺癌患者相比，患有糖尿病的乳腺癌患者的5年死亡风险增加1.39倍。 人们已经意识到，糖尿病与某些癌症的密切关系，部分是由于II型糖尿病和癌症之间存在共同的危险因子，如年龄、肥胖、饮食以及缺乏体育锻炼等。 但这密切关系背后真正的原因究竟是什么？二甲双胍抑制肿瘤生长的机制是什么呢？ 1 曲线救国，间接作用肿瘤细胞 胰岛素抵抗、高胰岛素血症以及胰岛素受体的活性异常可导致肿瘤的发生。作为胰岛素的增敏剂，二甲双胍可增加胰岛素的转运，提高葡萄糖氧化分解和肝糖原合成的效率，从而降低血液胰岛素含量，进而缓解胰岛素抵抗。同时，二甲双胍可以下调胰岛素受体（IR）和胰岛素生长因子（IGF-1）的表达，作用于PI3K相关通路，从而抑制肿瘤细胞的生长（图1）。 图1. 二甲双胍对肿瘤细胞的间接作用 2 正面硬怼，诱导AMPK的活化，多方打击肿瘤君 二甲双胍通过转运体进入肿瘤细胞内，作用于线粒体，一方面抑制DNA损伤修复因子的表达，加速肿瘤细胞的凋亡（图2）。另一方面活化AMPK，AMPK的活化可促进肿瘤细胞内脂类的分解，抑制相关蛋白的合成，限制肿瘤细胞的能量供应，进而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。 同时，活化的AMPK可调控下游因子表达，导致肿瘤细胞周期停滞、促进肿瘤细胞的凋亡以及自噬，从而加速肿瘤细胞的死亡（图2）。此外，活化的AMPK还可以抑制血管生成的相关因子，抑制肿瘤组织内血管的生成，从而阻断肿瘤细胞的营养供应（图2）。 图2. 二甲双胍对肿瘤细胞的直接作用 因此，药物是否能够有效预防癌症的关键并不在于血糖浓度的高低，而是在于能否真正激活AMPK蛋白激酶以及一连串连锁反应。二甲双胍的抗肿瘤效应就是通过激活AMPK，引发后续反应，从而达到抑制肿瘤生长的目的。 3 迂回侧击，逆转耐药，抑制侵袭 二甲双胍进入肿瘤细胞内，可抑制MDR基因转录，从而抑制耐药相关蛋白的表达，提高肿瘤化疗药物治疗的成功率（图3）。另一方面，二甲双胍还可抑制EMT相关因子的表达，从而抑制肿瘤细胞的侵袭转移（图3）。 图3.二甲双胍逆转耐药，抑制侵袭转移的机制 除此以外，二甲双胍还能与CTLA-4抑制剂联用，也得到了更好的抗癌效果，说明二甲双胍或许可以作为辅助用药增强PD-1/PD-L1之外免疫治疗的效果。相信在不久的将来，二甲双胍将会为肿瘤的治疗保驾护航，让癌症患者看到福音。老兵不死，传奇继续。 |
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