他汀类药物的类效应，这些清楚吗？

他汀类药物(简称他汀)为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可降低血清、肝脏、主动脉中的TC、VLDL-C、LDL-C水平，具有降血脂、保护血管内皮细胞、延缓斑块进展、稳定粥样斑块和抗炎等作用。临床常用他汀包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀。

一．新发糖尿病的类效应

他汀可引起胰岛素分泌减少，并增加外周胰岛素抵抗，可诱导肌肉疲劳和降低肌肉能量而使能量消耗减少，进而长期服用他汀有增加新发糖尿病的风险，主要表现为空腹血糖及糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病及原有糖尿病血糖水平控制不佳。他汀都有这种风险，亲水性他汀和亲脂性他汀在新发糖尿病上并无差异，为他汀的类效应，其与大剂量他汀的使用、年龄、性别、空腹血糖升高、甘油三酯增高、肥胖如体质指数(BMI)>30kg/m2、新发糖尿病或糖耐量异常及合并有高血压密切相关。

他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，即他汀对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病的风险。

处理策略：若他汀对血糖产生的不利效应相对较小(平均增加0.3%或更少)，可调整他汀的治疗方案；若在他汀治疗过程中确诊为糖尿病，应减轻体重、合理饮食，必要时服用降糖药。

二．蛋白尿的类效应

他汀可能会通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收作用而致蛋白尿的发生，所有他汀均可能引起蛋白尿，是一种类效应。但，此种蛋白尿为一过性，随着服药时间的延长，蛋白尿可消失，也不会对肾功能造成损害。

三．肌病的类效应

他汀可引起肌细胞线粒体内的辅酶Q10缺乏而致细胞代谢紊乱，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活及使硒蛋白合成减少，进而致肌毒性的发生。

他汀相关性肌病的主要临床表现为肌痛或四肢无力，伴肌酸激酶水平升高超过10倍ULN（正常值上限），也出现发热和全身不适，严重可致横纹肌溶解和急性肾衰竭。他汀诱导的肌病多见于高剂量他汀、老年、女性、合并多种疾病（如糖尿病、慢性肝肾功能不全）、身体衰弱、合并用药（如免疫抑制剂、贝特类药物）、特殊状态（如感染、创伤、围手术期、强体力劳动）、特殊人群（如甲状腺功能减退者、曾有CK升高史等）、遗传因素等。

所有他汀均有肌病风险，是一种类效应。但，不同他汀致肌损伤风险不同，如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀致肌损伤风险较小，洛伐他汀、辛伐他汀致肌损伤风险较大。

处理策略：选用诱发肌病可能性相对较小的他汀；调整他汀剂量；间断给药如隔日用药，可选血浆半衰期相对较长的如瑞舒伐他汀和阿托伐他汀；联合依折麦布等。

四．认知的类效应

胆固醇在大脑的形成和功能的发挥中至关重要，降低胆固醇水平可能会引发精神和神经症状，如严重的易激惹、攻击行为、自杀冲动、认知功能障碍、记忆丧失、完全健忘、多动神经症及勃起功能障碍等。但，使用他汀的心血管疾病获益远远大于认知功能障碍副作用的风险。

处理策略：若在他汀治疗过程中出现上述症状，需考虑可能与服用他汀有关，必要时停药观察。

五．肝损害的类效应

他汀致肝酶水平升高可能与引起肝细胞膜结构改变而致肝酶的渗漏、肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应、合并脂肪肝、同时使用可能致肝酶水平升高药物及大量饮酒等有关。所有他汀类药物均可引发肝酶水平升高，是一种类效应，且呈剂量依赖性。性别、年龄、他汀剂量或亲脂性和联合用药是他汀引起转氨酶水平升高的主要原因，各种他汀之间的肝脏不良反应并无明显差异。绝大多数转氨酶水平升高低于3倍ULN，仅1-3%转氨酶水平升高超过3倍ULN。

处理策略：

①他汀治疗开始前检测肝酶，看有无禁忌症；治疗开始后4-8周复查肝功能，3-6个月未达标者应调整他汀剂量或种类，达标后每6-12个月复查1次。

②转氨酶升高低于3倍ULN（正常值上限），可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分转氨酶可恢复正常。

③转氨酶升高超过3倍ULN及合并总胆红素升高者，应暂停给药，并每周复查肝功能直至恢复正常。

注：美国推荐只在服用他汀前检测肝酶，用药后无需常规监测。中国慢性乙型肝炎较多，仍推荐用药后常规定期监测肝功能。