在使用PARP抑制剂之前，是否必须要进行HRD检测？

编译：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯

3月24日上午8点，2018年美国妇科肿瘤学年会（SGO）在路易斯安那州的海港城市新奥尔良隆重召开。SGO是国际性的妇科肿瘤学顶级盛会，汇集了妇科肿瘤领域的顶尖医生和学者。在SGO会议现场，【肿瘤资讯】有幸邀请到来自巴塞罗那妇科肿瘤研究所Dra. Ana Oaknin Benzaken、北京协和医院的吴鸣教授和杨佳欣教授，以及同济医院的陈刚教授进行专家圆桌讨论会，深入解读奥拉帕利SOLO 2研究。

吴鸣教授：大家好，我是来自北京协和医院的妇科医生吴鸣，我从事妇科工作近30年。

Ana Oaknin Benzaken教授：大家好，我是来自西班牙巴塞罗那妇科肿瘤研究所的Ana Oaknin Benzaken。我同时是西班牙卵巢癌研究小组执行委员会成员，我们进行了很多卵巢癌相关的I-II期研究。

杨佳欣教授：大家好，我是来自北京协和医院的杨佳欣，和吴鸣教授在同一个团队。

陈刚教授：大家好！我是陈刚，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院。

陈刚教授：SOLO 2是一项随机、双盲Ⅲ期研究，评价了口服PARP抑制剂奥拉帕利在铂类敏感复发的卵巢癌患者中的疗效和耐受性。请简单介绍并解读一下SOLO 2的研究结果？

Ana Oaknin Benzaken教授：SOLO 2是一项随机III期临床试验，研究的目的旨在进一步确认II期随机临床试验Study19研究的结果。该试验的主要目的在于确认对于铂类治疗敏感的患者（取得CR或PR），奥拉帕利用于维持治疗的疗效。研究要求所有入组标准患者均携带BRCA突变（胚系突变或体细胞突变），但最终所有入组的患者均有胚系BRCA突变。研究的主要终点为研究者评估的PFS。研究达到了主要终点，在铂类敏感的复发卵巢癌患者中，与安慰剂组相比，PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗，显著延长PFS，HR=0.30，这意味着奥拉帕利降低了70%的进展或死亡风险。这个研究结果具有显著统计学差异，但更重要的是具有非常重要的临床意义，奥拉帕利组的mPFS约为19个月，而安慰剂组仅为5个月左右。

陈刚教授：对于晚期肿瘤患者来讲，追求临床疗效的同时，不能忽略药物的不良反应。SOLO 2研究的安全性数据如何？

Ana Oaknin Benzaken教授：我认为SOLO 2试验主要的不良反应有2种。一种是药物经典的、常见的不良反应，几乎所有的生物抑制剂都有的，包括恶心、呕吐、虚弱和腹泻。SOLO 2研究中，大多数患者这一类的不良反应属于I-II级。另一类不良事件，即PARP抑制剂的特异性毒性反应值得关注，如贫血。值得指出的是，SOLO 2试验中贫血的发生率约为35%，比Study 19高很多（3-4级贫血发生率约为5%）。但值得一提的是，SOLO 2试验中，中性粒细胞减少和血小板减少的发生率，奥拉帕利组与安慰剂组无明显差别，这与我们之前看到的其他PARP抑制剂的数据不同。总体来说，SOLO 2的毒性反应良好，只有11%的患者因为不良反应需要停药。

杨佳欣教授：SOLO 2研究是在BRCA突变铂类敏感复发（停药后大于6个月后复发）的患者中进行的，但该研究之后，NCCN指南推荐奥拉帕利用于所有铂敏感复发人群的维持治疗。请问，这一推荐是来自于什么样的考虑或者说是依据？

Ana Oaknin Benzaken教授：我认为数据已足够支持指南推荐的奥拉帕利用于所有铂敏感复发人群的维持治疗。SOLO 2是III期临床试验，之前我们看到了Study 19的阳性结果，但因为Study19是II期临床试验，所以需要III期临床试验的结果进一步确认。在III期试验中，我们证实了奥拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的疗效。当然，BRCA突变的卵巢癌患者，从奥拉帕利的治疗中获益最大。

杨佳欣教授：在您的临床工作中，会推荐铂类敏感复发的患者接受奥拉帕利维持治疗吗？考虑卵巢癌的长程管理，铂耐药后的患者，治疗又如何选择呢？

Ana Oaknin Benzaken教授：我们所有新发的卵巢癌患者都会进行BRCA检测，所以我们可以发现所有BRCA突变的卵巢癌患者。当患者为铂类敏感复发时，我们首选的方案是铂类化疗同时接受奥拉帕利维持治疗。因为奥拉帕利已经在欧盟获批，因此患者可以接受到奥拉帕利的治疗。我们这里有少数BRCA突变病人的接受奥拉帕利取得了长期生存，用了超过了5-6年。关于对铂类耐药的患者，遗憾的是，我们目前没有相关的临床试验结果可以指导这部分患者的治疗，特别BRCA突变的病人。在遇到这类病人时，首先必须确认患者是否真的对卡铂耐药。

吴鸣教授：未来，我们该如何探索奥拉帕利在卵巢癌中的应用？靶向联合？免疫联合？

Ana Oaknin Benzaken教授：未来的可能性是多样的。我们现在非常期待SOLO 1研究的结果，SOLO 1研究入组了BRCA突变的患者，患者在接受一线铂类化疗后采用奥拉帕利维持治疗。如果SOLO 1研究能取得阳性结果，奥拉帕利将会用于一线治疗后的维持治疗。

吴鸣教授：预计明年会有SOLO 1的初步研究结果报道。

Ana Oaknin Benzaken教授：我预计会在2018年EMSO大会公布数据，几个月后我们就会知道SOLO 1的结果。如果SOLO 1研究是阳性结果，则奥拉帕利将适用于所有III-IV期BRCA突变的卵巢癌患者。此外，目前我们正在进行一项非常有趣的试验，即奥拉帕利应该用于一线治疗后的维持，还是铂类复发后的患者，这一点非常重要。2019年，我们会有奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线治疗的研究结果公布，如果该治疗有效，我们可以使用奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于一线治疗。此外，奥拉帕利还可以联合免疫检查点抑制剂，在本次大会上，还会有奥拉帕利联合nivolumab用于BRCA突变患者的结果报道。通过这些研究，我们可以探寻奥拉帕利最合适的使用时机：一线治疗？铂类敏感复发的患者？联合抗血管生成治疗或联合免疫检查点抑制剂？我们目前进行了很多的临床试验，期待这些研究令人惊喜的结果，能够进一步改变卵巢癌的治疗。

杨佳欣教授：关于奥拉帕利的最佳应用时机，是我们未来需要探讨的。

Ana Oaknin Benzaken教授：如果SOLO 1研究的结果是阳性的，我会推荐奥拉帕利用于一线治疗。目前奥拉帕利是否在中国上市了？

杨佳欣教授：预计今年8月会获批上市。

Ana Oaknin Benzaken教授：获批的是片剂还是胶囊呢？

杨佳欣教授：奥拉帕利片剂。

Ana Oaknin Benzaken教授：目前欧盟也即将获批片剂，因为服用胶囊，患者每次需要服用8颗，比较麻烦。此外，奥拉帕利在欧洲将扩大适应症，用于所有铂类敏感复发的卵巢癌患者，而不仅是BRCA突变的患者。这会使得更多患者从中获益。这一获批是基于Study 19研究全组分析的结果，发表在2012年《新英格兰医学杂志》上，研究结果显示，奥拉帕利组的PFS显著优于安慰剂组，HR为0.35。

杨佳欣教授：中国卵巢癌患者的BRCA突变率较高，约28%，比其他国家略高。因此中国将会有很多患者从奥拉帕利治疗中获益。虽然中国目前还未获批此药，预计今年8月获批。但很多中国患者可以从海外、香港购买到该药，所以我们也期望了解该药的使用经验。

Ana Oaknin Benzaken教授：虽然中国没有获批奥拉帕利，但一些BRCA突变患者但患者可以在其它地区接受治疗，同样从中获益。

杨佳欣教授：在您的临床实践中，大概有多少患者在使用奥拉帕利时需要减量？

Ana Oaknin Benzaken教授：从SOLO 2研究报道的数据来看，大概有45-50%需要暂时停药或减量。但因为毒副作用需要永久停药的患者比例较低，只有11%，发生率比其他PARP抑制剂要低。临床上，我们很多患者因为恶心等副作用，需要减量，一旦减量，患者的不良反应会有所缓解。

陈刚教授：您认为在使用PARP抑制剂之前，是否必须要进行HRD检测？

Ana Oaknin Benzaken教授：HRD检测的必要性目前还在讨论中，通过HRD检测来预测患者接受PARP抑制剂疗效，这一检测的敏感性是不够的。我不认为我们需要依靠HRD检测的结果来做临床决定。目前市场上除了BRCA检测以外，其他可及的检测手段都不够好。我不会根据HRD的检测结果，来决定是否推荐患者接受PARP抑制剂治疗，因为即使患者没有同源重组缺陷，也可能从PARP抑制剂的治疗中获益。如果我们不能依靠HRD的检测结果来决定患者是否用药，那么这个检测就不是有必要的。但我会推荐患者进行BRCA突变检测，一方面，BRCA突变的卵巢癌患者预后更好，另一方面，BRCA突变的患者从PARP抑制剂的治疗中获益更大。即使目前PRAP抑制剂已经获批用于所有铂类敏感的患者，但我认为BRCA突变检测还是有必要的。

附MEDIOLA研究：

在本次SGO年会上，报道了一项开放，II期篮子试验MEDIOLA：PARP抑制剂奥拉帕利联合抗PD-L1单抗durvalumab用于BRCA胚系突变，铂敏感复发的卵巢癌患者，初步研究结果显示该联合方案安全有效。

研究入组铂类敏感复发的卵巢癌患者，要求患者既往至少接受过一线治疗，携带BRCA胚系统突变，且既往未使用过PARP抑制剂和免疫治疗。患者先接受奥拉帕利300mg，bid口服4周后，联合durvalumab 1.5g，iv，q4w治疗，分别在基线，治疗4周后，后续每隔8周进行1次疗效评价。主要研究终点为12周时的疾病控制率（DCR）和安全性。次要研究终点为28周时的DCR，ORR，DoR，PFS，OS，PD-L1表达与疗效的关系。

研究结果显示，奥拉帕利联合durvalumab方案耐受性好，3度或以上AE以及任意级别免疫相关AE的发生率较低。初步的研究结果显示，奥拉帕利联合durvalumab用于铂敏感复发的卵巢癌患者疗效显著，尤其是用于更前线治疗。总体人群中ORR为72%（95%CI：53-86%），既往仅接受过一线治疗的患者ORR为77%（95%CI：46-95%）。几例患者出现早期停药（<12周），主要是因为其他原因而非疾病进展。患者基线的PD-L1表达水平和TILs数目与临床疗效无显著关系。