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胰腺癌是一种恶性程度较高的消化系统肿瘤，预后极差。在美国，2018年预计新增病例为55440人，预计约44330死于胰腺癌。据预测，到2023年，胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第二大原因。超过90%的胰腺癌源自胰腺导管上皮、腺泡细胞的导管腺癌。胰腺癌占所有癌症相关死亡的6%，是男性和女性中第四常见的癌症死亡原因，胰腺癌在美国的5年总生存率约为9%，使其成为最致命的恶性肿瘤之一。目前还没有很好的胰腺癌早期诊断的检查手段。外科手术切除是胰腺癌最有效的治疗手段，但因术后远处转移和局部复发，其5年生存率仍低于20％。 胰腺癌危险因素 暴露于化学物质和重金属如联苯胺、农药、石棉和氯代烃与胰腺癌风险增加相关。一项包括14项研究的META分析显示，经常喝茶与中国人患胰腺癌风险降低相关。最明显的危险因素包括胰腺炎（2年以上）（相对危险度RR为2.71）、吸烟（RR为1.5）、身体质量指数（> 35 kg/m2）（RR为1.72）、重度酒精消费量（RR为1.6）。糖尿病也与胰腺癌相关，被认为是胰腺癌的危险因素和早期表现。 约10%的胰腺癌被认为与家族史相关。对175个有胰腺癌家族史的回顾性分析显示，28%的家族存在基因突变。家族性肿瘤综合征与胰腺癌风险增加相关。 胰腺癌与相关治疗靶点 VEGFR VEGFR参与多种血管生成过程，包括血管渗透、内皮细胞增殖、迁移和生存。血管生成对于恶性肿瘤的生长至关重要。抗血管生成类的分子靶向药物在治疗多种恶性肿瘤中取得了良好的效果。VEGF在超过90％的胰腺癌中高表达。一项II期临床研究显示，舒尼替尼用于转移性胰腺癌的维持治疗可改善预后。 EGFR EGFR在胰腺癌发生发展中发挥重要作用，在30%-89%的胰腺癌中发现EGFR过表达，EGFR与晚期疾病、生存期较差和疾病转移相关，被认为是治疗胰腺癌的潜在靶点。 一项III期、双盲、安慰剂对照的临床研究中，569例晚期或转移性胰腺癌患者随机接受厄洛替尼+吉西他滨和吉西他滨单药治疗，联合治疗组患者的OS和PFS明显改善。中位生存期为6.24个月，1年生存率为23%，对照组的中位生存期为5.91个月，生存率为17%。 Notch信号通路 在胰腺癌组织中Notch配体和受体均呈高表达。有研究表明，耐药的胰腺癌干细胞与Notch信号通路激活有关。一项Ib期的临床试验发现，OMP-59R5(一种抗Notch2/3抑制剂)联合紫杉醇和吉西他滨治疗远处转移的胰腺癌，显示出良好的耐受性和缓解率(部分缓解46％，持续完全缓解77％)。 KRAS 很多关于胰腺癌的研究集中在KRAS基因，因为>90%的胰腺导管腺癌携带KRAS基因突变。KRAS突变发生在69%-95%的胰腺癌中，出现频率最高。KRAS出现在肿瘤发展的早期阶段，甚至出现在胰腺炎的病例样本中，因此被认为是胰腺癌的危险因素。 KRAS基因突变可能与胰腺癌预后较差相关。最近的研究表明，存在KRAS突变的非手术切除的胰腺癌的预后更差，手术切除胰腺癌周围的癌旁正常组织中的KRAS突变与生存期短相关。值得注意的是，导致特定氨基酸替换的KRAS突变类型也被报道影响胰腺癌的侵袭性。例如，与KRAS G12V和G12S相比，KRAS G12R和G12A突变胰腺癌患者的生存率较差。 在KRAS胰腺癌细胞系和小鼠模型中，靶向KRAS突变已取得了较好的进展。但是，法尼酰基转移酶抑制剂的临床研究并未成功。 胰腺癌靶向治疗药物 胰腺癌的靶向药物较少，大部分处于临床研究中，目前NCCN专家组推荐中涉及的靶向药物包括厄洛替尼和Pembrolizumab。 厄洛替尼 吉西他滨+厄洛替尼（2A类）是PS评分良好局部晚期胰腺癌患者的一线治疗方案之一。 吉西他滨+厄洛替尼（1类）是PS评分良好转移性胰腺癌患者的一线治疗方案之一。 对于局部晚期或转移性且PS评分良好的胰腺癌患者，若一线治疗是氟尿嘧啶为基础的治疗，吉西他滨+厄洛替尼（2A类）是二线治疗方案之一。 Pembrolizumab 对于局部晚期或转移性且状态良好的胰腺癌患者，若一线治疗是氟尿嘧啶为基础的治疗，Pembrolizumab（2A类）是二线治疗方案之一（仅针对MSI-H或dMMR肿瘤）。 参考文献 1.NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology. Pancreatic Adenocarcinoma,Version1.2018. 2.Siegel RL,Miller KD,et al.Cancer statistics. CA Cancer J Clin.2018 Jan;68(1):7-30. 3. Reni M, Cereda S, Milella M, et al. Maintenance sunitinib or observation in metastatic pancreatic adenocarcinoma: A phase II randomised trial[J]. European Journal of Cancer, 2013, 49(17):3609-3615. 4. Moore M J, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25(15):1960-1966. 5. Kunnumakkara A B, Diagaradjane P, Anand P, et al. Curcumin sensitizes human colorectal cancer to capecitabine by modulation of cyclin D1, COX-2, MMP-9, VEGF and CXCR4 expression in an orthotopic mouse model.[J]. International Journal of Cancer, 2010, 125(9):2187-2197. |
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