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2018年 诺贝尔生理学或医学奖授予: 以表彰他们 “通过抑制免疫负调节机制，发现了新的癌症治疗方法。” 总结 每年，数百万人都会因癌症而失去宝贵的生命，癌症已成为威胁人类健康的重大公敌。今年，获得诺贝尔奖的两位科学家通过刺激我们免疫系统攻击癌细胞的能力，为癌症的治疗建立了一个全新的原理。 James P. Allison研究了一种可以对免疫系统起到“刹车”作用的蛋白质（见图一）。他意识到了应用这种“刹车”的潜力，让能攻击肿瘤的免疫细胞得到释放。之后，他把这个概念发展成一种能治疗病人的全新方法。 ○ 图一。 与此同时，Tasuku Honjo（本庶佑）在免疫细胞上发现了另一种蛋白质（见图二），在仔细研究过它的功能后，最终发现它也能起到“刹车”作用，只不过作用机制不同。临床研究表明，以这种发现为基础的治疗方法在对抗癌症方面非常有效。 ○ 图二。 Allison和Honjo的重大发现是我们抗击癌症的一个里程碑。 下文将详解他们的发现： 免疫防御系统能参与癌症治疗吗？ 癌症包含了许多不同的疾病，它的特征是异常细胞具有以不受控的方式向健康器官与组织扩散并传播的能力。我们已经有一些能治疗癌症的方法可供选择，包括手术、放疗以及其他方法，其中一些方法也曾获得过诺贝尔奖。例如用激素来治疗前列腺癌（Huggins，1966）、化疗（Elion and Hitchins，1988）和用骨髓移植治疗白血病（Thomas，1990）。然而，晚期癌症仍是非常难以治疗的疾病，因此我们迫切地需要新的癌症治疗方案。 在19世纪末和20世纪初，激活免疫系统以攻击肿瘤细胞的概念作为一个可行策略出现了。人们尝试了让病人感染细菌以激活防御系统。这种尝试所产生的效果都较为普通。但如今，科学家发展出了一种该方案的变体来用于膀胱癌的治疗。人们意识到我们还需要更多的知识。许多科学家进行了深入的基础研究，揭示了调节免疫的基本机制，并发现了免疫系统是如何识别癌细胞的。尽管取得了众多显著的科研进展，但事实证明，要得出新的可推广的抗癌方法是非常困难的。 免疫系统中的加速器与刹车 ○ 图三。 我们免疫系统的基本属性是具有区分“自身”与“非自身”的能力，这样一来，一旦我们的体内侵入了细菌、病毒以及其他危险，它们就可以被攻击和消除。T细胞——一种白细胞，就是这种防御的关键所在。研究表明，T细胞具有能与“非自身”结构结合的受体，这种相互作用能触发免疫系统以进行抵御。但是，作为T细胞“加速器”的一些其他蛋白质，也需要能充分地触发免疫反应（见图四）。 许多科学家对这一重要的基础研究做出了贡献，他们还发现有些其他的蛋白质对T细胞会起到“刹车”作用——抑制免疫激活。维持这种在“加速器”与“刹车”之间的复杂平衡，是严格控制的关键所在。它确保了免疫系统既能充分参与对外来微生物的攻击，又同时避免了过度激活而导致对健康细胞与组织造成的自身免疫损伤。 ○ 图四。左上：T细胞的激活需要T细胞受体与在其他免疫细胞上被识别为“非自身”的结构结合。T细胞的激活还必须要一种蛋白质来作为T细胞加速器。CTLA-4对T细胞起到了“刹车”作用，抑制了加速器的功能。左下：针对CTLA-4的抗体（绿色）阻断了“刹车”的功能，导致T细胞激活，并攻击癌细胞。右上：PD-1是另一种抑制T细胞激活的T细胞刹车。右下：针对PD-1的抗体抑制了“刹车”的功能，导致了T细胞的激活，以及对癌细胞的高效攻击。 免疫疗法的新原理 在上世纪90年代，加州大学伯克利分校的James P. Allison对T细胞蛋白CTLA-4进行了研究。他是少数几个观察到CTLA-4可以抑制T细胞的科学家之一。其他研究小组将这种机制作为治疗自身免疫病的靶点。但是，Allison却有一个截然不同的想法。他已经研发出一种能与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体（见图四）。现在，他开始研究CTLA-4的阻断是否能解除T细胞的抑制，从而让免疫系统能攻击癌细胞。 在1994年年底，Allison和他的同事们进行了第一次实验，他们兴奋的将这个实验在圣诞节假期中重复了一遍。实验产生了惊人的结果——患有癌症的小鼠在接受了能阻断抑制、释放抗肿瘤T细胞活性的抗体治疗后得到了治愈。尽管当时的制药行业对此兴趣寥寥，Allison还是努力地将这一方法发展成为一种能针对人类的疗法。一些研究团队很快就得到了可喜的成果。 2010年，一项重要的临床研究显示出了这种方法对晚期黑色素瘤（一种皮肤癌）患者的显著疗效。一些病人身上的残留癌症症状因此消失了。如此卓越的疗效在这类患者中从未有过。 PD-1的发现及其在癌症治疗中的重要性 1992年，就在Allison的发现出现的几年前，Tasuku Honjo发现了PD-1，它是另一种T细胞表面所表达的蛋白质。为了弄清它的功效，Honjo在京都大学的实验室里，用多年的时间开展了一系列实验，他严谨而细致地对PD-1的功能进行了探索。结果表明，PD-1与CTLA-4类似，对T细胞具有刹车功能，但不同的是，它们的作用机制不一样（见图四）。 在动物实验中，PD-1阻断被证明是对抗癌症的一种很有希望的方法，这一点得到了Honjo和其他研究团队的证明。这为将PD-1用作治疗靶点铺平了道路。随之而来的是在临床中的发展研究，一项2012年的关键研究表明了它在治疗患有不同类型的癌症患者中具有明显的疗效。这些成果是激动人心的，它让几位患有转移性癌症的患者的病症得到了长期的缓解和治愈的可能，在此之前，转移性癌症被认为基本上是不可治疗的。 免疫检查点疗法的今天与未来 在初步的研究表明了CTLA-4和PD-1的阻断作用之后，临床研究进展显著。现在我们通常称这种疗法为“免疫检查点疗法”，这种疗法从根本上改变了某些类型的晚期癌症患者的病情。与其他癌症治疗方法相似的是，这种疗法的不良副作用也很严重，甚至可能危及生命。这些副作用是由过度活跃的免疫反应导致自身免疫反应引起的，但一般来说它们是可以控制的。如今，为了改善治疗并减少这些副作用，大量的研究将焦点集中在阐明背后的作用机制上。 通过对几种不同类型的癌症疗效进行观察，免疫检查点疗法被证实比PD-1疗法更为有效，前者在包括对肺癌、肾癌、淋巴癌和黑色素瘤在内的几种癌症治疗中，均表现出正面结果。 新的临床研究表明，靶向CTLA-4与PD-1的联合疗法可以更加有效，这一点已经在黑色素瘤患者身上得到了验证。因此，Allison与Honjo启发了通过将不同的方法结合起来释放免疫系统的刹车，从而更有效地消除肿瘤细胞的尝试。目前，能用于应对大多数癌症的检查点疗法正在进行大量试验，新的检查点蛋白也正在作为靶点进行测试。 100多年来以来，科学家们一直试图利用免疫系统来对抗癌症。在这两位诺奖得主的重大发现之前，临床发展方面的进展并不显著。现在，检查点疗法已经彻底改变了癌症治疗，并从根本上改变了我们应对癌症的方式。 参考来源： |
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