【检验临床面对面】伴噬血细胞增多的高级别B细胞淋巴瘤侵犯骨髓

作者：保定市第一医院检验科  王 哲

患者老年男性，保定市郊区农民，主因：食欲不振半年，发现颈部肿物20天入院。查体：T36.5℃， P94次/分， R20次/分， Bp 110/85 mmHg。神清，精神可，睑结膜轻度苍白，左颈部可触及一直径约8cm肿大包块，质硬，边界尚清，无压痛，活动度差。两肺呼吸音清，心率94次／分，律齐。腹平坦，肝脾肋下未触及。左侧腹股沟可触及大小约0.6×0.3cm包块，质硬，边界不清，可活动，无压痛。左侧阴囊肿大，可触及直径约0.6cm包块，无压痛，可活动。　

入院后相关检查项目如下：

 

血常规：WBC 5.88×10^9/L，RBC 5.28×10^12/L ，Hb 109g/L，PLT 322×10^9/L。生化、凝血及部分免疫学指标：谷草转氨酶：51U/L，尿素：10.7mmol/L，乳酸脱氢酶：4533U/L，肌酸激酶：32U/L。肌酐：152.0umol/L，尿酸：745umol/L，尿素：13.00mmol/L，β2微球蛋白：16.5mg/L，CA125：54.50U/ml， 前列腺特异性抗原：4.050ng/ml，活化部分凝血酶时间：22.9s，纤维蛋白原：1.96g/L。

颈部淋巴结彩超：左侧颈部探及多个大小不等低回声，较大者约12.4×4.5cm，内回声不均。多脏器CT影像学分别提示：1.甲状腺左侧叶外后方、左锁骨周围软组织团块影，考虑肿大伴融合淋巴结；2.双侧胸腔积液；3.腹膜后、腹主动脉周围软组织团块，胰腺受压前移，双侧肾窦积水；4.双侧腹股沟多发肿大淋巴结。阴囊彩超：左侧睾丸增大 回声不均，左侧附睾头回声不均 左侧睾丸鞘膜腔积液，精索静脉曲张。

患者入院后骨髓象如下图示：

   

骨髓增生活跃，可见胞体较大，核畸形,染色质粗糙，胞质嗜碱性伴空泡，异质性明显的淋巴瘤细胞浸润骨髓，分类达12.5%；同时还可观察到形态各异的噬血细胞，即内容物为各种血细胞甚至淋巴瘤细胞的吞噬细胞增生（噬血细胞形态学如下图示）。

患者隔日行左侧腹股沟淋巴结病理活检：

腹股沟淋巴结病理活检及免疫组化：

CD20+,CD3-,CD7-,CD43+,CD79a+,MPO-,BCL-2+,MUM1+,BCL-6+,CD10-,P53(20%+),C-MYC(50-60%+)，Ki-67(80%+),CD5(部分弱阳性) 

病理诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心来源。

结合临床，骨髓细胞形态学，病理及免疫组化综合考虑：伴噬血细胞增多的高级别B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。

诊断分析：

  

1.依据病理组织细胞学及免疫组化Hans分型：CD10-，MUM1+，BCL-6+，提示为非生发中心起源的弥漫大B细胞淋巴瘤，并且Ki-67(80%+)，P53(20%+)，预示不良预后。

2.骨髓象：淋巴瘤细胞侵犯骨髓，说明已达淋巴瘤Ⅳ期；并伴有明显噬血细胞增多，同样提示患者不良预后。异形性明显的淋巴瘤细胞和噬血细胞的出现既往会被诊断为“恶性组织细胞病” （简称“恶组”），目前已证实“恶组”多为淋巴瘤继发噬血细胞增多或继发噬血细胞综合征。噬血细胞增生是淋巴瘤常见并发症，淋巴瘤病例骨髓中出现噬血现象高度提示噬血细胞综合征（HLH）的发生，但出现噬血细胞不是淋巴瘤所特有，也并非诊断噬血细胞综合征（HLH）的充分必要条件。该患者不具备发热、脾肿大、全血细胞减少、高三酰甘油血症、低纤维蛋白原血症、高铁蛋白血症等噬血细胞综合征（HLH）的表现和诊断指标；故目前考虑为：淋巴瘤继发噬血细胞增多。 

3. 《2016 版WHO造血及淋巴组织肿瘤分类》将生物学特性介于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL）之间的2008版WHO分类中暂定类型：B 细胞淋巴瘤无法分类（BCLU），正式更新命名为高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。其中伴有Myc和Bcl-2基因或Bcl-6基因重排的淋巴瘤称为双重打击淋巴瘤（DHL）， 而同时具有Myc、Bcl-2 和Bcl-6基因重排者称为三打击淋巴瘤（THL）；三打击淋巴瘤与双重打击淋巴瘤的表现差别不大。同时还要强调的是：双重打击淋巴瘤（DHL）或三打击淋巴瘤（THL）仅特指Myc 与Bcl-2和（或）Bcl-6 的基因重排；单独Myc 基因或其他基因重排的淋巴瘤不属于此类型。另外套细胞淋巴瘤（MCL）伴随的CCND1/IGH和Myc 的基因易位，B 淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）发生的“双重打击”和极少数低级别滤泡性淋巴瘤（FL）存在的“双/三重打击”均不归属于高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）中的双重打击淋巴瘤（DHL）或三打击淋巴瘤（THL）定义范畴。

在2016年第1版的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中明确定义双打击或三打击型淋巴瘤是指由染色体或荧光原位杂交(FISH)技术检测淋巴瘤细胞出现C-MYC基因，BCL-2基因易位或/和BCL6基因易位，而并非免疫组化技术蛋白层面的表达。双表达并不是单独的淋巴瘤类别，而是淋巴瘤又一个预后不良因素；虽然双表达淋巴瘤（DEL）和“双打击”淋巴瘤 （DHL）同属于预后较差的高级别B 细胞淋巴瘤（HGBL），但二者生物学特性和细胞起源均有本质的不同，且在预后方面双表达淋巴瘤（DEL）相对优于“双打击”淋巴瘤（DHL）。 因此该病例病理免疫组化提示：C-MYC(50-60%+),BCL-2+，BCL-6+，不能诊断为双重打击淋巴瘤（DHL）或三打击淋巴瘤（THL），而应考虑为双表达淋巴瘤（是否存在真正病理意义的三表达淋巴瘤，目前尚存争议），并应立即完善染色体或荧光原位杂交(FISH)技术检测。

综上分析，多项检查指标共同揭示该患者为侵犯骨髓不良预后的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。现有文献报道，针对高级别B细胞淋巴瘤应用R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）方案效果并不理想，强烈治疗方案会优于R-CHOP方案，而DA-R-EPOCH方案即剂量调整（DA）的R-EPOCH（利妥昔单抗、足叶乙甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素）是目前多中心的优选方案。诱导治疗联合异基因干细胞移植（allo-SCT）可改善高级别B细胞淋巴瘤患者的生存期。

患者后拒绝行荧光原位杂交(FISH)，染色体，流式细胞术等相关血液学检查，放弃治疗而自动离院。