|
甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿早期脑积水一例 刘春艳，李远征，张鹃鹃，王 艺，许丽萍，刘亚娟，陈 莹＃ 郑州大学第二附属医院儿科 郑州４５００１４ ＃通信作者，女，１９５８年３月生，本科，教授，研究方向：儿科临床，Ｅｍａｉｌ：ｚｓｇｌｉｕｃｈｕｎｙａｎ＠１２６． ｃｏｍ 关键词 甲基丙二酸尿症；同型半胱氨酸血症；脑积水；婴儿 甲基丙二酸尿症是有机酸代谢疾病中最常见的 类型，是由于甲基丙二酰辅酶Ａ变位酶或其辅酶钴 胺素的代谢缺陷导致甲基丙二酸等代谢产物在体内 蓄积，从而导致全身多系统损伤。 甲基丙二酸尿症 合并同型半胱氨酸血症患儿的临床表现复杂多样， 以脑积水起病的少见，容易误诊和误治。 作者对１ 例甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症并以脑积 水起病患儿的临床表现、实验室检查、影像学检查、 诊治经过和治疗结局进行总结，以提高临床对该病 的认识。 1 临床资料 患儿，男，４２ ｄ，因喂养困难 ２０ ｄ，加重伴反应差 ３ ｄ 入院，系 Ｇ１Ｐ１，足月剖宫产娩出，羊水轻度污染。 出生后一般情况可，无窒息抢救史，阿氏评分不详。 出生时体重３．３ ｋｇ，混合喂养。 ２０ ｄ 前（出生后２２ ｄ） 患儿无明显诱因出现喂养困难，吃奶时易呛咳伴奶量 减少，不伴发热、喘息、惊厥等症状，未予诊治。 此后 上述症状进行性加重并出现体重不增，３ ｄ 前（出生后 ３９ ｄ）出现反应差、拒乳、气促，至当地医院就诊，以 “肺炎”收住 ＩＣＵ，给予抗感染治疗 ２ ｄ 后病情无好 转，转入郑州大学第二附属医院儿科，患儿自发病以 来精神反应差，吃奶差，大便次数增多，７ ～９ 次／ｄ，绿 色，稍稀，量中等，无脓血，小便正常。 出生 １ 个月时 接种乙肝疫苗和卡介苗。 母孕期易患“感冒”，父母非 近亲结婚，否认家族遗传病及传染病史。 入院查体：体温 ３６．５ ℃，心率 １４４ ｍｉｎ －１ ， 呼吸 ３２ ｍｉｎ －１ ，体重 ２．８ ｋｇ。 皮下脂肪菲薄，重度营养不 良貌，反应差，气促，三凹征阳性，哭声弱，不连续，面 色发灰，口唇发绀，全身无皮疹，浅表淋巴结不大，头 围 ３７ ｃｍ，前囟平软，约 １．５ ｃｍ ×１．５ ｃｍ 大小，双肺 呼吸音低，未闻及固定性干湿啰音，心音有力，节律 齐，未闻及明显杂音，腹软，无包块，肝脾肋下未及， 肠鸣音正常，肢端凉，毛细血管充盈时间正常。 神经 系统检查显示颈软、无抵抗，双眼落日征，注视追物 欠佳，对人脸反应差，四肢肌张力低，腱反射正常。 入院后完善辅助检查：血常规 Ｈｂ８０ ｇ／Ｌ，ＨＣＴ ２２．８％， ＭＣＶ９６ μｍ３ ， ＭＣＨ ３２．１ ｐｇ， ＭＣＨＣ ３５．１ ｇ／Ｌ。 白细胞计数及分类正常、血小板计数及 ＣＲＰ 正常，血气分析、生化检查、血氨、甲状腺功能三项、 ＰＣＴ、血沉、结明三项等正常。 血培养及咽拭子培养 阴性。 腹部及心脏彩超正常。 胸部 ＣＴ 提示双肺大 片炎症。 头颅 ＣＴ 示脑室系统明显扩大，枕大池扩 大，双侧侧脑室旁白质区密度弥漫减低，中线结构居 中，双侧侧脑室弥漫减低（图 １Ａ）。 脑干听觉诱发 电位提示双侧低频高频重度异常。 入院后治疗：吸氧、抗感染、铁剂改善贫血、营养 支持等对症治疗 １ 周，气促、呼吸困难缓解，喂养较前 稍好转，吃奶量稍增加，维持在 ３００ ～５００ ｍＬ／ｄ，但仍 有呛咳，反应仍差，体重增长不理想，双眼落日征，眼 球震颤。 尿有机酸代谢筛查结果提示甲基丙二酸 ８３．９ μｍｏｌ／Ｌ，与其代谢有关的丙酸、戊二酸浓度亦升 高，伴血同型半胱氨酸水平较正常升高 １０ 倍，因经济 原因家属拒绝基因检测，临床确诊为甲基丙二酸尿症 合并同型半胱氨酸血症。 给予维生素 Ｂ１２ ０．５ ｍｇ／ｄ连用 ５ ｄ，维生素 Ｂ６ １０ ｍｇ／ｄ，叶酸片 ５ ｍｇ／ｄ，左卡尼 汀０．３ ｍｇ／ｄ，甜菜碱等治疗 １ 周，患儿喂养困难较前 明显好转，奶量增加，无明显呛咳，肺部炎症已控制， 体重增长良好，家属诉患儿哭声较前增大，自主活动 有所增加，但仍不追物，双眼落日征，建议感染控制后 行脑室腹腔分流术，但家属拒绝，出院。 出院后 ２ 个月（出生后 ４ 个月余）患儿入院复 诊，入院查体：神志清，精神可，发育落后，营养中等， 体重 ７ ｋｇ，头围 ４３．５ ｃｍ，前囟膨隆，大小约 ３ ｃｍ ×３ ｃｍ，骨缝分开，双眼落日征，双瞳孔等大等圆，对光 反射存在，心肺听诊无异常，腹软，肝脾不大。 神经 系统检查视听反应差，不能逗笑，竖头困难，俯卧位 不能抬头，不会翻身，围巾征阴性，双下肢肌张力低， 内收肌角 １５０°，腘窝角 １２０°，足背屈角 ４５°，双侧巴 氏征阴性，双侧膝腱反射可对称引出，踝阵挛阴性。 头颅 ＭＲＩ 平扫结果示：双侧侧脑室、第三脑室、枕大 池明显扩大，中脑导水管上段扩张，下段扩张不明 显，第四脑室未见明显扩张，周围脑组织明显受压 （图 １Ｂ）。 血常规 Ｈｂ １１３ ｇ／Ｌ，同型半胱氨酸 ６４ μｍｏｌ ／Ｌ。 请神经外科专家会诊后建议行脑室腹腔 分流术，家属放弃出院。 2 讨论 甲基丙二酸尿症是一种较常见的有机酸类遗传 代谢性疾病，按其发病原因分为甲基丙二酰辅酶 Ａ 变位酶及其辅酶维生素 Ｂ１２（钴胺素）代谢缺陷两大 类，均为常染色体隐性遗传。 甲基丙二酰辅酶 Ａ 缺 陷分为无活性的 ｍｕｔ０ 型和有残余活性的 ｍｕｔ-型；维 生素 Ｂ１２ 代谢障碍分为 ｃｂｌＡ、ｃｂｌＢ、ｃｂｌＣ、ｃｂｌＤ、ｃｂｌＦ 和 ｃｂｌＨ 型。 其中 ｍｕｔ０、ｍｕｔ-、ｃｂｌＡ、ｃｂｌＢ 和 ｃｂｌＨ 型 属单纯型甲基丙二酸尿症，而 ｃｂｌＣ、ｃｂｌＤ、ｃｂｌＦ 型为 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症［１］ ，且 ｃｂｌＣ 型易合并心脏损害［２］ 。 正常情况下甲基丙二酸在甲基丙二酰辅酶 Ａ 变位酶及其辅酶维生素 Ｂ１２ 的 作用下转化生成琥珀酸参与三羧酸循环。 甲基丙二 酰辅酶 Ａ 缺陷或维生素 Ｂ１２ 代谢障碍均可导致体 内甲基丙二酸、丙酸等代谢产物异常蓄积，能量合成 障碍，可引起神经细胞凋亡及肝脏、肾脏、骨髓等多 脏器损伤［３］ 。 因此， 甲基丙二酸尿症合并同型半胱 氨酸血症患儿的临床表现复杂多样。 在维生素 Ｂ１２ 合成障碍的 ５ 种类型中，ｃｂｌＣ 较为常见，由 ＣＨＣ 基 因突变引起［４-５］ 。 该患儿临床表现不特异，常以喂养 困难、发育落后、肌张力低下及惊厥等起病，病情逐 渐加重或在感染后出现急性进展，病变累及中枢神 经、周围神经、血液、消化等多个系统［６］ ，早发型多于 １ 岁内起病，多出现严重神经系统症状， 如精神萎靡、 易激惹、惊厥、精神运动发育迟缓、肌张力低下、共济 失调、视神经萎缩等，亦常伴发血液系统及胃肠道功 能障碍［５］ 。 对此类机酸尿症患儿而言，神经系统症状 与血液系统损害之间没有明显相关性，血液系统损害 可先于、同时或晚于神经系统受累［７］ 。 １ 岁以后常出 现智力运动倒退等，常伴有肝、肾、眼、血管等多系统 损害。 甲基丙二酸尿症的预后取决于疾病类型、发病 时间及治疗依从性等，维生素 Ｂ１２ 有效型预后较好， 维生素 Ｂ１２ 无效型预后则不佳。 该例患儿婴儿期起病，颅内压增高症状不明显，最 早出现的是频繁呛奶、头围增大、脑积水。 对症治疗 后，呛奶稍好转，头围仍继续增大，并逐渐出现眼球震 颤、四肢肌张力低下等神经系统体征。 行相关检查排 除了败血症、先天性甲状腺功能低下等，并除外脑发育 异常、脑肿瘤、颅内出血后梗阻性脑积水、中枢神经系 统感染等，考虑遗传代谢病可能，行尿遗传代谢筛查提 示甲基丙二酸尿症，血同型半胱氨酸明显升高。 试验 性给予肌注维生素 Ｂ１２ 针，叶酸，左卡尼汀，甜菜碱等 治疗，同时监测患儿尿甲基丙二酸和血清同型半胱氨 酸水平，观察神经系统及全身情况。 家属未同意进行 相关基因检测及肌电图检查及脑室腹腔分流术治疗。 １ 周后复查血甲基丙二酸及同型半胱氨酸水平较前下 降，提示可能属维生素 Ｂ１２ 有效型。 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的患儿 脑积水并非罕见［８］ ，影像学通常为脑室周围白质异常 信号、脑萎缩等非特异性的表现，但一般不独立存在。 有报道［９］ 认为特异性的表现是以苍白球受累为主的 双侧基底节对称性改变，随病情进展出现弥漫性脑萎 缩，但以颅内压增高、头围增大、脑积水等神经系统起 病而就诊的患儿并不多，多数是在合并其他症状就 诊，并常规行头颅影像学检查时发现，故常常被误诊 为其他疾病。 该病新生儿期即可出现，部分经过对原发病的治疗，多数患儿症状可缓解，但远期预后仍不 理想。 引起脑积水的具体原因并未明确，曾有报道提 出动脉搏动性脑积水学说，认为脑脊液进入蛛网膜下 腔后通过颅内动脉的搏动在蛛网膜下腔弥散，经脑和 脊髓的毛细血管重吸收入血，每次动脉搏动伴随脑脊 液的重吸收和弥散，都有一个动脉压衰减过程，以维 持颅内压力的稳定及正常形态；而有机酸类代谢病造 成代谢物质堆积引起脑血管壁损害，影响脑脊液的重 吸收与弥散，从而引起脑室扩大、脑积水。 目前研 究［１０］ 发现，此类有机酸代谢病中，同型半胱氨酸是损 伤血管壁的主要致病代谢产物。 参考文献 ［１］ ＨａｎＬＳ，ＹｅＪ，ＱｉｕＷＪ，ｅｔａｌ． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｉｎｂｏｒｎ ｅｒｒｏｒｓｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｉｅｎｔｓｕｓｉｎｇｔａｎｄｅｍｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｃｈｉｎａ： ａ ｆｏｕｒｙｅａｒ ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］． Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ ＭｅｔａｂＤｉｓ，２００７，３０（４）：５０７ ［２］ 庄太凤，马建荣，温春玲，等．高危新生儿遗传代谢病临 床病因学分析［Ｊ／ ＯＬ］．中华临床医师杂志：电子版， ２０１１，５（１）：２２ ［３］ 刘小梅，陈植，袁林，等．以肾脏损害为首发症状的儿童 甲基丙二酸尿症９ 例分析［Ｊ］．中国循证儿科杂志， ２０１０，５（６）：４４７ ［４］ ＬｅｒｎｅｒＥｌｌｉｓＪＰ，ＡｎａｓｔａｓｉｏＮ，ＬｉｕＪ，ｅｔａｌ． Ｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎＭＭＡＣＨＣ，ａｌｌｅｌｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒ ｇｅｎｏｔｙｐｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］． ＨｕｍＭｕｔａｔ，２００９，３０（７）：１０７２ ［５］ ＣｈａｎｇＪＴ，ＣｈｅｎＹＹ，ＬｉｕＴＴ，ｅｔａｌ． Ｃｏｍｂｉｎｅｄｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎ ｉｃａｃｉｄｕｒｉａａｎｄｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａｃｂｌＣｔｙｐｅｏｆ ａＴａｉｗａｎｅｓｅ |
|
|
