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来源：风湿界 干燥综合征是一种系统性自身免疫病，该病发病率在弥漫性结缔组织病中仅次于类风湿关节炎，但其关注度远不及类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等同类疾病。目前对该病仍然知之甚少，既缺乏诊断标准，又缺乏有效的治疗药物。从最初的个案报道，到1930年Henrik Sjögren首次系统性描述该病，从特异性抗体的发现，到细胞、分子层面的发病机制研究，干燥综合征的认识历程已有一个世纪。 1 个案报道时期 1888年，Hadden在一次伦敦临床学会会议上报道了1例63岁的女性同时合并口腔干燥和泪液分泌不足，并第一次引用术语“xerostomia”表达口腔干燥。报道描述该患者舌表面干裂，缺少上皮覆盖，口腔黏膜光滑而苍白，但视诊和触诊颌下腺、腮腺并未发现异常，用氨气刺激无法致其流泪。 1892年Mikulicz报道了1例42岁男性出现泪腺、下颌腺和腮腺的肿胀。由于患者的眼部肿胀影响到视力，外科切除了泪腺的肿胀部分，但仅2个月后该患者的泪腺再次出现肿胀。VonMikulicz从临床和病理两方面报道了这一“良性复发性瘤”病例，在排除结核、白血病、恶性淋巴瘤的诊断后认为该患者的病因是感染。此后唾液腺和泪腺的肿胀便被称为“米库利兹病（Mikuliczdisease）”。 1919年Fuchs在报道了1例54岁女性存在口干眼干同时合并单侧腮腺肿胀。1925年Gougerot描述了3例患者均有涎腺及结膜、口、鼻等处的黏膜进行性萎缩，并将其联系为某种综合征。 1927年Houwer最早强调了丝状角膜炎与关节炎之间的联系。1928~1933年陆续又有学者发表了一些论文，将口干和眼干联系起来，并描述了丝状角膜炎和关节炎。 2 Sjögren的系统研究 1930年，Sjögren收治了1例49岁女性患者，该患者有6年的手关节炎病史，同时伴有眼部灼烧、干燥及异物感，哭泣时无法流泪。随后又观察到该例患者存在口腔干燥，进食需水送服，无法含化糖块。经过检查发现患者存在丝状角膜炎，荧光染色可见角膜下部的上皮缺损，用1%的孟加拉红染色可在毛细管显微镜下观察到更多的染色斑点。该病例促发了Sjögren进行更深入的研究。 在接下来的3年，Sjögren研究了19例类似的患者，全部是女性，年龄为29~72岁，其中13例合并关节炎。有10例进行了泪腺组织学检测，发现病变组织被淋巴细胞浸润。1933年Sjögren发表了该研究：该病是一种系统性综合征，泪液减少是导致眼部溃疡性病变的主要机制，并提议将丝状角膜炎的术语改为干燥性角膜结膜炎。Sjögren的贡献不仅在于其准确地认识到该病是一种系统性疾病，而且首先系统而详细地描述了该病的眼部病变。 3 干燥综合征与IgG4相关性疾病的误解 1953年Morgan和Castleman研究了干燥综合征和米库利兹病的组织学特点后认为两者是同一疾病，两者的唾液腺组织共有特定的改变：正常的腺泡组织被淋巴细胞代替；导管上皮细胞和肌上皮细胞增殖形成上皮-肌上皮岛。因此，米库利兹病是干燥综合征的亚型这一观点被广泛接受。 2004年Yamamoto等报道了米库利兹病存在高IgG4血症，随后日本学者对米库利兹病进行了详细的研究，发现除高IgG4血症，其组织病理存在IgG4阳性浆细胞浸润等干燥综合征所不具备的特征，这才将干燥综合征和米库利兹病区别开来。 4 SSA/Ro和SSB/La抗体的发现 20世纪50年代晚期，学者们逐渐认识到结缔组织病患者的血清内存在自身抗体。Gajdusek在1958年第一次描述了系统性红斑狼疮和慢性肝炎患者体内存在抗人体和动物组织的自身抗体。同年，Jones采用唾液腺和泪腺提取物发现一些干燥综合征患者存在自身抗体。1961年Anderson等在干燥综合征患者血清内发现了两种不同的自身抗体，分别命名为SjD（Sjögren's syndrome，参考血清来自患者DON）和SjT（Sjögren's syndrome，参考血清来自患者TRA）。随后Anderson等在系统性红斑狼疮患者的血清中同样发现了SjD抗体和SjT抗体。 1969年Clark等在1例抗细胞核抗体阴性的系统性红斑狼疮患者体内发现一种针对细胞质抗原的抗体，并以患者的姓名命名为Ro抗体。1974年Mattioli和Reichlin在系统性红斑狼疮患者血清内又发现了一种针对细胞质RNA的抗体并命名为La抗体。1975年，Alspaugh和Tan利用Wil-2细胞作为抗原来源，在干燥综合征患者血清发现两种抗体：抗SSA（Sjögren's syndrome type A）抗体和抗SSB（Sjögren's syndrome type B）抗体。随着研究样本的增加，发现Ro和SSA、La和SSB在干燥综合征和系统性红斑狼疮中均可发现。 基于以上的研究结果，Alspaugh和Maddison的实验室进行合作，证明Ro和SSA、La和SSB具有免疫同源性。根据SjD和Ro（SSA）、SjT和La（SSB）的理化性质推断：SjD和Ro（SSA）、SjT和La（SSB）很可能也具有免疫同源性，但Anderson的患者原始血清已不存在，无法验证这一假设。 5 唇腺活检的发展 干燥综合征患者唾液腺有较为特征性的组织学改变，且在诊断中有重要价值，但大唾液腺活检易造成患者面部瘢痕、瘘管、面神经血管损伤等风险，难以普遍开展，因此需要寻找代替大唾液腺的活检部位。 最早Sjögren进行过干燥综合征患者尸体的小唾液腺尸检，但直到1966年才有学者进行颊腺和上颚腺的活检，这些组织显示出与大唾液腺类似的组织学改变。Chisholm和Mason最早采用唇腺灶性指数评估干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多肌炎等结缔组织病及尸体的唇腺组织学改变，发现只有干燥综合征患者的唇腺淋巴细胞灶性指数大于1。该唇腺活检的方法和评价标准沿用至今。 6 疾病名称的变迁 干燥综合征发现至今使用过多种病名，包括Gougerot-Houwer-Sjögren syndrome，Mikulicz-Sjögren syndrome，ophthalmorhion-stomato-xerosis syndrome，mucoserous dyssercetosis，keratitissicca等，最终Sjögren's syndrome得到最广泛的使用。Sjögren's syndrome之名是给予瑞典眼科学家Sjögren的荣誉，但如果能使用反映疾病本质的描述性术语来命名则更为合适。 根据干燥综合征以外分泌腺为主要受累器官、活检显示腺体被浸润的淋巴细胞破坏、血清中存在过度分泌的自身抗体等疾病特点，1979年，Strand和Talal提出“自身免疫性外分泌腺病”的术语。但是有1/4~1/3的干燥综合征患者存在腺体外器官受累，因此“自身免疫性外分泌腺病”无法完全描述干燥综合征的疾病本质。 随着对干燥综合征发病机制的研究深入，Moutsopoulos在1994年首次提出了“自身免疫性上皮炎”的概念。就受累器官而言，除外分泌腺作为疾病损伤的靶目标外，其他上皮细胞组成的组织器官如肾小管、肝内小胆管、胰腺、肺支气管、甲状腺等也常受到累及，病理显示出与唇腺活检类似的损害。就免疫机制而言，上皮细胞在抗原呈递、免疫归位、T淋巴细胞活化、B淋巴细胞成熟及分化、细胞凋亡暴露自身抗原等一系列自身免疫过程中扮演重要角色。 随着研究证据的扩充，Moutsopouios多年后再次建议将干燥综合征更名为自身免疫性上皮炎，但该提议至今未获得风湿免疫专家和学术组织的公认。 作者：侯佳奇，薛鸾 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院风湿科 本文摘自：侯佳奇，薛鸾. 干燥综合征的认识简史和分类标准的变迁. 医学综述. 2018, 24（12）： 2434-2440. |
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