摘 要 甲状腺癌是近年发病率快速增加的恶性肿瘤，临床上常可发现其侵犯喉返神经（recurrent laryngeal nerve, RLN）。手术是治疗甲状腺癌的首选方式，有效的评估RLN侵犯状态和程度，制定合理的处理方式，直接影响肿瘤的根治及患者术后的生活质量。本文根据多年的临床经验，并综合国内外文献，分析甲状腺癌侵犯RLN的规律，探讨肿瘤侵犯RLN的围手术期评估方式，旨在提高对RLN侵犯的认识和应对能力，以达到提升治疗效果和生活质量的目的。 甲状腺癌是近年来发病率增加迅猛的实体恶性肿瘤之一，手术仍是目前甲状腺癌治疗的最有效方法。术中喉返神经（recurrent laryngeal nerve，RLN）的保护是手术操作中的重点，然而在临床往往会遇到RLN被肿瘤侵犯，处理颇为棘手，合理地处理受侵犯神经成为手术重点中的难点。本文根据多年的临床经验，结合文献，总结甲状腺癌侵犯RLN的诊治要点，旨在提高对RLN侵犯的认识和应对能力。 一、甲状腺癌RLN侵犯的发生率及侵犯程度 肿瘤的腺外侵犯国内外文献报道并不鲜见，临床发现甲状腺癌腺外侵犯的比例仅T4a即可达2%~5%。一项台湾的研究提示RLN侵犯率可高达19.4%。近期一项2 784例的大样本研究显示在甲状腺癌手术患者中2.66%的RLN被侵犯。因RLN与甲状腺特殊的位置关系及RLN变异的多样性，肿瘤的位置可能对于侵犯神经的影响更大，一般来说，贴近后包膜的，或肿瘤靠近中上极的更有可能侵犯神经。 Batsakis在1985年首先定义了神经侵犯：肿瘤细胞进入、包绕或穿透神经组织，而Liebig等对肿瘤侵犯神经的定义进行了量化：肿瘤贴近神经并包绕至少33%神经周径或肿瘤细胞穿透神经鞘3层中的任意一层。神经鞘由3层结缔组织组成，从外到内分别是神经外膜、神经束膜及神经内膜。根据神经鞘被侵犯的程度可分为3类： ①肿瘤与RLN表面粘连，未侵入外膜； ②肿瘤侵入RLN外膜，部分侵犯神经； ③肿瘤包绕浸润RLN，侵犯神经束膜。不同的侵犯程度代表着RLN部分或全部功能的丧失。 二、甲状腺癌RLN侵犯的评估 评估分为术前、术中和术后3个阶段。精准的术前评估是制定个体化手术的前提，也是畅通医患沟通的基础。术前判断RLN是否侵犯，是目前甲状腺专科的临床难点之一。术前评估需注意"两个不一定"，即声带运动正常的患者神经不一定没有侵犯，声带麻痹的患者神经不一定受到侵犯。声带麻痹约30%由肿瘤压迫、神经水肿、炎症浸润等所致，这些原因导致的声带运动障碍多可通过手术恢复正常，同时术前声带活动正常的甲状腺癌术中也可发现RLN被肿瘤侵犯。2012版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中推荐甲状腺手术前须常规行喉镜检查评估声带功能。 B超、CT及MRI等影像学检查可作为辅助手段提高RLN评估的准确性。最近的研究提示通过特定的超声探头，以甲状软骨为声窗，采取前侧横切面直接观察室带和声带的运动，可帮助外科医生随时观察患者的声带情况。另外可通过超声内镜，在甲状腺附近透过食道进行超声检查，主要用来观察可能有转移淋巴结侵犯RLN的食道癌和甲状腺癌患者，其特异性和敏感性为75%和67.6%。CT和MRI则主要通过甲状腺肿瘤和食管气管沟之间的位置关系及声带附近软组织结构的改变来间接的判断RLN的功能情况，对于晚期、>3 cm、位于甲状腺后包膜的甲状腺肿瘤准确性为95.2%，但总体的敏感性不高，仅为50%左右。 术中评估分为结构性评估和功能性评估两个方面。在术中发现肿瘤紧贴、粘连或侵入RLN时，一定要考虑神经能否被完整的剥离。当肿瘤包绕神经时，结构性评估则较为困难。此时需高超的外科技巧和耐心的外科操作，利用冷兵器（剪刀、手术刀）沿着神经的方向寻找可能的间隙分离肿瘤和神经。神经功能性的评估需要应用神经监测技术，术中神经监测（intraoperative neuromonitoring, IONM）是目前最理想的评估神经功能的方法。术前评估声带固定或者活动减弱，仍有48%IONM显示信号存在，即使RLN功能受损，但保留其完整性对术后的音质恢复有积极的意义。 术后的评估主要是声带的活动情况及音质、音色的变化。根据我们的经验，术中发现无法完全剥离肿瘤侵犯神经因而离断RLN，或术中可能的操作损伤RLN致其功能性丧失，术后早期患者的声音并不一定出现嘶哑，仍可近似正常，这可能与健侧声带代偿且患者术后早期出声较少有关。另一方面，术后即使出现声音嘶哑，也可能与气管插管损伤，局部压迫水肿等原因有关，因此术后早期对患者声音的评估并不能作为其声带功能的判断标准。我们认为术后再次喉镜检查是有必要的，明确RLN损伤并判断其损伤程度，这对于在出现症状前明确声带功能，从而进行有效的沟通，减少患者的顾虑有较大的意义。 三、被侵犯RLN的切除与保留的选择 尽管分化型甲状腺癌手术预后良好，但仍有近1/3的患者术后肿瘤复发。现有的研究对于甲状腺癌侵犯肌肉、血管、气管等的处理方式较为统一，但对于受侵犯RLN的处理意见存在分歧，主要在于两点：切除神经是否影响生活质量及保留神经是否影响复发。对甲状腺癌术后复发风险的研究提示腺外侵犯的较未侵犯的高出7倍左右，因此对除RLN外的受侵组织尽量切除以达到根治目的，减少术后的复发。提高术后生活质量是甲状腺外科发展的重要方面，良好的预后使甲状腺癌的治疗不仅要达到根治，同时也要减少术后永久性声带麻痹等并发症出现的可能。 有研究显示术后声带麻痹对声带的运动、音质音色均有较大影响，长时间会影响情感的表达、产生严重的心理问题。Nishida等对两个中心的50例RLN侵犯患者进行了最长16年的随访后发现是否切除被侵犯神经对于预后无显著性差异。Lang等对于77例功能正常的被侵犯神经进行保留，并维持长期的随访观察，认为行RLN表面肿瘤削除提高患者术后生活质量，且对预后并无影响。Hotomi等的研究显示肿瘤分期在T3b以上时，患者术后10年无病生存率与肿瘤有无侵犯神经及RLN功能是否存在均无关。 诸多的研究表明，当术前喉镜检查及IONM提示RLN功能存在时，若术中情况允许，尽量保留被侵犯RLN、削除侵犯肿瘤组织或许比直接切除神经更合适。根据美国头颈外科学会的专家共识，在术中发现RLN被肿瘤浸犯，如考虑髓样癌或未分化癌，为保证肿瘤根治，建议切除被侵犯RLN，其他如甲状腺原发淋巴瘤、分化型甲状腺癌或良性肿瘤，均建议保留RLN完整。 四、RLN侵犯对先行哪侧手术的影响 通过术前仔细的评估RLN是否被侵犯及功能是否存在，在肿瘤根治和功能保留的抉择中影响着手术的顺序。在术中，若发现到RLN被侵犯，则建议做到两个"尽可能"：尽可能的神经功能保留和尽可能的肿瘤根治。同时也需注意虽术前的评估非常重要，但术中的肉眼判断是最直观的。因此，在术中均需先分离暴露被肿瘤侵犯神经，评估神经结构性及功能性。根据现有的指南，RLN侵犯是甲状腺全切的绝对指征，但对于甲状腺全切时先切健侧还是先切患侧，或者说先切RLN未侵犯侧腺叶还是先切RLN侵犯侧腺叶的讨论较少。 根据我们的经验，对于计划行甲状腺癌全切，若肿瘤侧声带固定，同时IONM明确RLN功能丧失，则建议先行患侧甲状腺切除，如果患侧能完整切除肿瘤，可做到肿瘤根治，则健侧建议行腺叶切除。如果患侧肿瘤残留不能根治时，为避免健侧RLN功能损伤，可行健侧甲状腺次全或近全切除。如果IONM提示患侧RLN功能仍然存在，建议先行健侧甲状腺切除，一定保护好健侧RLN功能，根据患侧肿瘤侵犯的实际情况，最大限度的切除肿瘤并保护好神经功能。 五、RLN侵犯时的术中操作 RLN侵犯时的理想操作是外科手术技巧和IONM的有机结合，最大程度的在肿瘤根治的前提下保护神经的功能，术中采用削除、钝性分离、锐性分离相结合的方式进行操作，充分利用刀片及显微外科精细器械，并在操作过程中进行IONM（图1）。对于术前评估RLN可能侵犯，或术中发现神经侵犯，因IONM潜在的神经保护优势，建议更换神经监测导管，使用IONM。肿瘤侵犯周围组织，导致局部粘连、解剖结构变化，或肿瘤包绕神经、粘连成团，无法辨认神经的走向，通过神经监测探针，可判断神经的功能，如果神经信号存在，可大致判断神经的走向。 术中可使用显微器械延神经的走行方向仔细的锐性分离肿瘤，在尽量完整的剥离肿瘤组织的前提下保留神经的完整和功能。在分离的过程中监测神经的信号，若神经信号减弱超过50%甚至消失，则须停止操作，查找原因。神经信号的减弱来源于神经的损伤，一般来说包括牵拉损伤、锐性损伤、钳夹损伤和电刀或能量器械的热损伤，大多数的损伤通过15~30 min的"休息策略"均可恢复信号，部分热损伤因神经热效应或可导致神经功能的永久损害。  术中神经信号丢失的原因比较复杂。判断信号消失为真丢失还是假丢失非常重要。假丢失一般来源于非神经损伤，包括连接或仪器的故障、导管位置偏移、误使用肌松药物或吸入麻醉等。有研究显示，术中操作导致的神经监测导管位置偏移1~2 cm，可致信号丢失43%~80%。肌松药物的使用或神经非离断性损伤，可通过增强刺激电流或降低阈值进行排查。Choby等的研究建议神经监测的最小刺激电流是0.5 mA，即使刺激电流达到3 mA，也不会对神经产生损伤。一般术中使用1 mA电流和100 uv阈值进行监测，如增强刺激电流至2~3 mA或降低阈值至50 uv信号出现，则可继续手术。若信号仍未出现，建议停止操作30min后再次监测，此时信号仍消失，基本可确认神经功能完全丧失，建议完整切除肿瘤和被侵犯神经。术中锐性分离肿瘤过程中发现神经已被离断，鉴于神经功能已丧失和肿瘤根治的原则，完整切除肿瘤。 对于离断的RLN若条件允许建议行神经再支配，其目的为保持声带紧张度，提高对音质、音调的调控。现有的神经再支配方式较多，主要包括RLN端端吻合术、异位神经吻合术、神经植入术和神经肌蒂移植术。临床实际常用的为前两种。切除神经<5 mm建议行神经直接端端吻合，但也有不可忽视的缺点，直接吻合可能产生联带运动，造成喉痉挛危险。另一种可行的再支配方式为喉返神经-颈袢吻合，其效果可好于端端吻合，可避免神经张力过高，神经功能及声带运动可部分恢复，当RLN入喉处远端解剖困难时其优势明显，但技术要求较高。 就目前的临床实践而言，甲状腺癌侵犯RLN并非小概率事件，术前完善的评估肿瘤侵犯的可能性，提高对RLN侵犯的认识，增加外科医师术中的应对能力，能减少预估的不足和策略失误所带来的神经损伤。术中在精细化的手术技巧基础上，以IONM作为重要的辅助手段，通过完整的处理流程，评估神经的结构性及功能性，判断神经信号丢失的可能及原因，为手术操作提供依据，根据"动静结合，缓急交替"的原则，以期在保护神经和完整切除肿瘤之间找到较为完美的平衡点，提高患者术后的生活质量，让更多的患者受益。
|
|
|
