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【1882】【WCLC速递】Nivo Ipi的一线双免疫联合,带来疗效和生活质量的双重获益

 alisonzn 2018-10-09
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)是全球最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议,也是唯一一个致力于肺癌研究的全球性组织。大会每年一度,2018年WCLC在当地时间9月23日于秋日风景如画的多伦多拉开序幕。今年WCLC会议的主题是“Take action against lung cancer!” 免疫治疗作为肺癌领域的研究热点,在本次的WCLC会议上也同样占据半边天。其中,免疫联合治疗是当下的研究热点,纳武利尤单抗(Nivolumab)联合依匹木单抗(Ipilimumab)方案是目前最有前景的IO联合方案。那么在本次WCLC会议上,这一联合方案的研究有哪些最新进展呢?以下带来最新的研究报告。

P1.01-79 CheckMate 817 研究: 固定剂量Nivolumab 低剂量Ipilimumab一线治疗晚期NSCLC的安全性和疗效

2018年AACR重磅报道了采用IO联合IO用于晚期NSCLC一线治疗的CheckMate 227研究,该研究采用Nivolumab 3mg/kg,q2w 联合低剂量Ipilimumab 1mg/kg,q6w 对比化疗用于TMB≥10mut/Mb的晚期NSCLC一线治疗,显著延长PFS,达到共同主要终点,且联合方案的安全性可管理,与其他Nivolumab Ipilimumab用于NSCLC一线治疗的研究结果一致。另外,人群药代动力学研究显示固定剂量Nivolumab(240mg,q2w)与根据体重计算给药量相比,显示出相当的药物暴露量,安全性和疗效。目前,固定剂量的Nivolumab也已经获得美国和欧盟批准用于经治NSCLC。固定剂量相比于传统方案,使用更为方便,且可以减少给药剂量错误的发生率,节约配药时间,减轻整个卫生系统的负担。

CheckMate 817研究是一项IIIB/IV期开放的研究,包括多个研究队列。本研究报道CheckMate 817研究队列A的结果(见下图),即Nivolumab固定剂量 (240mg,q2w) 根据体重计算的低剂量Ipilimumab用于晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。

患者接受Nivolumab 240mg,q2w Ipilimumab 1mg/kg q6w治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性,最长用药时间为24个月。主要研究终点为≥3级治疗相关的选择性不良时间(AE)以及免疫相关AE(IMAE);次要终点包括ORR、DOR、PFS和OS;探索性终点包括根据PD-L1和TMB评估的疗效。

图1. CheckMate 817研究设计队列A

自2016年至2017年期间队列A共入组391例来自欧洲及北美的患者。至数据锁定日期(2018年7月2日)为止,仍有101例(26%)患者仍在接受治疗。249例患者有肿瘤组织标本,其中151例(61%)可评估TMB。基线可评估TMB的患者特征与总体人群相似。值得注意的是,在可评估的TMB患者人群疗效与总体人群相似。TMB≥10mut/Mb的患者人群占48%(73/151)。

安全性分析:中位随访时间为11.3个月,最短随访9.5个月。Nivolumab和Ipilimumab的中位治疗次数分别为9(1-37)和3(2.8-4.1),Nivolumab和Ipilimumab的中位治疗周期分别为4(3.7–4.9)个月和 3(2.8–4.1)个月。与治疗相关的任意级别AE(TRAEs)发生率为75%,因TRAE导致治疗中止的患者占18%,安全性总结见表1。最常见的选择性TRAE为皮肤毒性(27%),但3-4级的AE发生率很低,见图2。出现选择性TRAE的中位时间为2.1-19.2周,出现缓解的中位时间为0.1-10.4周,见图2。

表1. 安全性总结

图2. 出现选择性TRAEs的时间及缓解的时间

总体人群的疗效分析:患者的mPFS为6个月,ORR为35%(图3),中位DOR尚未达到(0-15.2个月)。6个月的PFS率和DOR率分别为50%(95% CI, 44.5–54.8)和86%(95% CI, 78–91)。在非鳞癌和鳞癌患者中观察到相似的疗效,mPFS分别为6.2 vs 5.5个月,ORR分别为36% vs 32%。

生物标志物选择人群的疗效:PD-L1阳性(≥1%和≥50%)的患者相比于PD-L1<1%的患者,在数值上具有更优的mPFS和ORR,见图3A和B。此外,TMB≥10mut/Mb的患者相比于TMB<10mut/Mb的患者,PFS和ORR也在数值上更优,见图4A和4B。

图3. 根据PD-L1表达水平评估疗效

图4. 根据TMB评估疗效

总结:CheckMate 817队列A中固定剂量Nivolumab 根据体重计算的低剂量Ipilimumab的临床表现与先前报道的根据体重计算Nivolumab 低剂量Ipilimumab的CheckMate227和CheckMate 568研究相似。未观察到新的安全性事件,毒性可管理。采用FoundationOne CDx分析在不同研究中TMB表现出一致的可评估性和发生率。在不同研究中的TMB≥10mut/Mb的患者中观察到相似的临床疗效(PFS和ORR)。

本研究证实,固定剂量Nivolumab 低剂量Ipilimumab用于晚期NSLCC一线治疗是一个安全有效的策略,这一给药模式对患者和临床医生而言更为方便。

P1.01-02 :CheckMate 012研究2年随访数据发布,Nivolumab Ipilimumab方案持久有效,安全性一致

从CheckMate 817研究可见,Nivolumab Ipilimumab方案用于晚期NSCLC一线治疗安全有效,尤其在TMB≥10mut/Mb的患者中疗效更优。进一步验证了最早探索N I 方案的CheckMate 012研究结果。在本次的WCLC会议上,也同时报道了CheckMate 012研究2年的随访数据。

本研究报道 CheckMate 012研究2年的随访结果,这也是NSCLC中随访时间最长的IO联合方案。患者接受Nivolumab 3 mg/kg,q2w Ipilimumab 1 mg/kg,q12w (n=38)或q6w(n=39)治疗直至级别进展、不可耐受的毒性或要求出组。在随访2年后,未观察到新的安全性事件。77例患者中,ORR为43%,包括6例患者研究者评估的CR(8%),其中3例为病理学完全缓解。患者应答较为持久,尚未达到mDOR(1.4 ~27.9 个月)。2年的PFS率为29%。至数据锁定日期时,34例OS≥2年的患者中有32例(94%) 仍存活,4例(12%)仍在接受治疗且未出现进展;14例(41%)停止治疗但未接受后续治疗,均尚未出现进展。

这一更新数据显示,N I方案用于晚期NSCLC一线治疗,显示出持久的临床获益和一致的安全性。

CheckMate 227 研究患者报告结局数据公布:Nivolumab Ipilimumab方案显著改善患者的生活质量和症状

如前面介绍CheckMate 227研究是一项随机、开放、多中心研究,研究结果证实,对于晚期肿瘤突变负荷高(TMB≥10mut/Mb)的NSCLC患者,一线Nivolumab Ipilimumab的治疗疗效优于铂类为基础的双药联合化疗,显著延长患者的PFS。在本次的WCLC会议上,报道了患者报告的结局(PROs)。治疗前24周时,分别在基线和每个治疗周期后进行PRO评估。研究采用肺癌症状量表[LCSS]评估症状负担指数[ASBI]),欧洲五维健康量表[EQ-5D](包括效用指数[UI]、视觉模拟量表[VAS]和各种症状量表)评估患者的生活质量和总体健康状况。

图5. PRO评估设计

基线时PRO完成率两组均为93%,后续所有评估的完成率均>80%;EQ-5D与LCSS完成率相当。在TMB高的患者中,问卷完成率与总体人群相当。

结果显示,晚期高TMB的NSCLC患者,接受Nivolumab Ipilimumab治疗对比化疗,可以获得多个症状和生活质量的改善。表现为患者生活质量和症状的快速、持久、有临床意义的改善,尽管也会有免疫相关不良事件出现。

图6. 自基线开始的LCSS ASBI、疲劳和呼吸困难变化

接受Nivolumab Ipilimumab治疗的患者,第一次随访及以后的评估中均显示EQ-5D VAS和UI评分均达到人群正常值,为患者的生活质量提供重要保证。

图7. 高TMB患者EQ-5D VA评价得分和自基线开始的变化

在12 周时,Nivolumab Ipilimumab组相比于化疗组有更低比例的患者出现症状恶化。至平均症状负担加重、个体的症状恶化及HRQoL恶化的时间,Nivolumab Ipilimumab相对化疗组显著延迟。

图8. 高TMB(TMB≥10mut/Mb)患者至第一次疾病进展恶化及12周时症状恶化的LCSS ASBI评估

PRO结果显示,接受(TMB≥10mut/Mb)方案治疗可以显著改善患者的生活质量、缓解症状。

基于PRO的结果,进一步支持在高TMB的晚期NSCLC患者一线治疗上,Nivolumab Ipilimumab治疗能给患者带来疗效和生活质量的双重获益,是值得推荐的治疗选择。

总结

上述3项研究在晚期NSCLC一线治疗上评估了Nivolumab Ipilimumab双免疫联合方案的疗效、安全性和患者的生活质量,结果显示,Nivolumab Ipilimumab方案显示出有前景的疗效,且安全耐受,2年随访数据进一步证实了联合方案的安全性以及持久疗效。此外,PRO结果显示这一联合方案可以显著改善患者的生活质量,是晚期NSCLC中值得推荐的一线治疗方案。

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