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美国路易斯威尔大学Richard J. Lamont等人于2018年10月9日在《nature reviews microbiology》发表题目为《 The oral microbiota: dynamic communities and host interactions》的综述。 在本综述中，主要讨论了口腔微生物群落发展和功能专业化的机制。并研究了微生物群落向致病性的进展，特别强调诱导无效，不受控制和破坏性的免疫反应，以及由宿主饮食刺激的致龋生物膜发育。最后，探讨了针对干扰生酸生物膜发育或颠覆免疫应答的治疗干预的机会。 综述摘要 动态的并且多样性的口腔微生物组是疾病的直接前体，例如龋齿和牙周炎，这是全世界两种最普遍的微生物诱导的疾病。口腔屏障上不同的微环境都具有独特的微生物群落，这些微生物群落通过复杂的信号系统，宿主和环境因素进行调节。微生物群落是体内平衡或生态失调以及最终健康或疾病的主要驱动因素。尽管存在不同的病因，牙周炎和龋齿都是由微生物群和宿主因子（分别为炎症和膳食糖）之间的前馈循环驱动，这有利于生态失调的出现和持续存在。在本综述中，我们讨论了当前的知识和控制口腔多种微生物协同作用和生态失调的新兴机制，这些都增强了我们对致病机制的理解，并有助于设计口腔疾病的创新治疗方法。 文中主要图片说明 图1 不同口腔生境中定植的微生物菌落情况。所有可获得的表面都可以发生微生物定植，微生物也可以穿透上皮组织和细胞。微生物在非生物表面和生物表面组装成生物膜群落。在健康（左）中，益生菌生物膜保持与宿主的稳态平衡。在疾病(右)中，当生物膜发生失调时，龋齿和牙周炎随之产生，并分别导致低pH的水平增加并一直持续，和诱导破坏性炎症反应。EPS：胞外聚合物；GCF：龈沟液。 图2 影响共生的细菌物种之间的相互作用。口腔细菌通过多种途径相互作用，并且这些途径可以在空间和时间上分开。 图2a | Streptococcus gordonii和Streptococcus parasanguinis产生过氧化氢，Aggregatibacter actinomycetemcomitans通过激活OxyR转录调节因子作出反应;因此，apiA和katA的转录都升高。较高水平的ApiA表面蛋白增加了补体耐受，并且还可能诱导细胞内侵袭和促炎细胞因子的产生。KatA（过氧化氢酶）降解链球菌和中性粒细胞产生的过氧化氢，从而保护A.actinomycetemcomitans免受氧化损伤。OxyR还调节分散素B（DspB）的产生，分散素B是一种降解生物膜基质并促进A.actinomycetemcomitans分散的酶。过氧化氢增加了氧的生物利用度，并且作为回应，A.actinomycetemcomitans从发酵转变为呼吸代谢，这种相互作用被称为交叉呼吸。呼吸代谢增强了A.actinomycetemcomitans在体内的生长和适应性。通过质子驱动的乳酸通透酶（LctP）将链球菌乳酸转运到A.actinomycetemcomitans中导致通过乳酸脱氢酶（LctD）转化为丙酮酸。丙酮酸抑制E1的自身磷酸化，然后减少磷酸转移酶系统（PTS）碳水化合物如葡萄糖的摄取。通过这种碳资源分配优先利用乳酸盐，在存在能够更有效地代谢葡萄糖的生物体的情况下，对A.actinomycetemcomitans来说其具有竞争优势。A.actinomycetemcomitans和S. gordonii的群落也被铁抑制。A.actinomycetemcomitans的Fur转录调节因子响应铁的限制并诱导编码DspB的基因的上调，其将从生物膜释放A.actinomycetemcomitans。A.actinomycetemcomitans对氧化应激和铁限制的反应涉及DspB活性和重定位，并且体内A.actinomycetemcomitans在具有协同毒性的群落中保持与链球菌的最佳距离。部分经过Wiley-VCH的许可改编。 图2 b |牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）和S. gordonii之间的相互作用由代谢物（4-氨基苯甲酸（pABA））感知（左）和直接接触（右）引起。由S. gordonii分泌的pABA使牙龈卟啉单胞菌酪氨酸磷酸酶Ltp1失活。因此减少了酪氨酸激酶Ptk1的去磷酸化和失活。Ptk1磷酸化并使转录因子CdhR失活，CdhR是mfa1基因的阻遏物。Ptk1活性集中于fimA基因的表达。两种菌毛粘附素的表达增加，并且在该模式中，P.gingivalis被引发用于附着于S. gordonii。然而，菌群共生减少，并且pABA处理的牙龈卟啉单胞菌在动物模型中的致病性较低。Mfa1与链球菌SspA或SspB表面蛋白的结合增加Ltp1并逆转通过Ltp1-Ptk1轴的信息流。此外，Mfa1-SspA / SspB结合抑制分支酸结合酶（Cbe）的表达，其负责pABA产生。牙龈卟啉单胞菌和S. gordonii之间长时间的物理相互作用导致共生增加，并且动物模型的双重感染引起的牙槽骨损失比单独的牙龈卟啉单胞菌感染更多。 图2 c | Streptococcus cristatus精氨酸脱亚胺酶（ArcA）与牙龈卟啉单胞菌表面蛋白RagB相互作用。信号转导导致编码FimA和Mfa1组分菌毛的基因以及精氨酸特异性（RgpA或RgpB）和赖氨酸特异性（Kgp）gingipain蛋白酶的下调。因此，粘附，生物膜形成，上皮细胞侵袭和细胞因子的降解被减少，并且菌群共生被抑制。 图3 饮食-微生物群相互作用引发致龋生物膜微环境的改变。在牙齿表面的口腔微生物群落中，菌群相互作用开始于主要定植者，其可以快速附着然后与后来的定殖者共同粘附。微生物可以通过物理和代谢相互作用以确定最初的生物膜群落。拮抗和合作相互作用都可以发生，并且这些相互作用根据宿主饮食和其他因素如唾液功能障碍，氟化物暴露和口腔卫生会进行动态的变化。特别地，膳食蔗糖为细胞外多糖的产生和由产酸微生物合成的有机酸提供了底物。细胞外基质还含有其他生物分子（细胞外DNA（eDNA）和细菌或宿主衍生的蛋白质），为空间组织，机械相干性和细胞间相互作用提供了多功能支架。基质可以捕获或隔离物质，这些物质与扩散改性特性相结合，可以产生各种化学和保护性微环境。因此，生物膜持久地粘附在表面上并且具有抗微生物作用。S. mutans作为EPS-基质生产者，产酸和耐酸菌具有关键致病作用。随着膳食糖频繁的暴露，碳水化合物的持续细菌代谢和对唾液缓冲系统的可及性降低导致基质内的微环境变得越来越持续酸性。随着生物膜的积累，微环境也逐渐变为厌氧（缺氧）。在前馈环中，微生物多样性随着酸性微生物群占优势而降低。如果不去除生物膜，则牙齿-生物膜界面处持续的低pH条件将脱矿质-再矿化平衡转向牙釉质的净矿物质损失，导致龋齿病变的发展。EPS，细胞外聚合物。改编自REF.7，Cell Press的许可。 图4 生态失调和炎症之间的相互作用的促进驱动慢性牙周炎。由附属病原体（例如，Streptococcus gordonii）辅助的关键病原体（例如，牙龈卟啉单胞菌）的定植导致先天宿主防御受损和炎症促进（例如，通过破坏中性粒细胞中的补体-Toll样受体（TLR）串扰和其他骨髓细胞）。这些改变导致了生态失调的出现（牙周微生物群的丰度和组成变化）。炎症通过增加龈沟液（GCF）的流量来恶化生态失调，其由于炎性组织破坏而将降解的胶原蛋白和含有血红素的化合物带入牙龈缝隙中，导致发生了菌群失调。这些分子被具有铁获取能力的蛋白水解和溶解细菌选择性地使用。相比之下，与健康相关的（生物）物种无法利用新的环境条件并且无法作用。这种不平衡会导致生态失调，进一步加剧炎症，最终导致易感个体的牙周炎。炎症和生态失调在自我持续的前馈循环中相互正面强化的能力可能导致牙周炎的慢性化。 图5 牙龈卟啉单胞菌通过损坏先天宿主防御同时促进吞噬细胞中的炎症反应诱导生态失调。牙龈卟啉单胞菌表达细胞表面分子，激活Toll样受体2（TLR2-TLR1复合物并分泌作用于补体成分C5的酶（HRgpA和RgpB gingipains），以产生高局部浓度的C5a，一种补体C5a受体1（C5aR1）的配体。因此，细菌可以在吞噬细胞如嗜中性粒细胞和巨噬细胞中共同激活C5aR1和TLR2。在这两种骨髓细胞类型中，P.gingivalis可以绕过MyD88并因此防止相关的杀菌活性，其在中性粒细胞中可能由IRAK4依赖性颗粒胞吐作用的下游活化介导。在中性粒细胞中，MyD88的失活涉及其通过E3泛素连接酶SMURF1的泛素化和随后的蛋白酶体降解。尽管P.gingivalis阻断了MyD88依赖性炎症，但该生物体在中性粒细胞和巨噬细胞中诱导PI3K依赖性炎性细胞因子。类似地，在两种细胞类型中，牙龈卟啉单胞菌诱导的PI3K活化导致抑制吞噬作用。在嗜中性粒细胞中，这种活性是由PI3K抑制RhoA GTP酶和肌动蛋白聚合的能力介导的。有趣的是，即使在那些能够吞噬P.gingivalis细菌的巨噬细胞中，PI3K信号抑制了吞噬-溶酶体成熟，从而防止了病原体的破坏。这些策略会损害先天免疫力并促进炎症，从而导致炎性病变的选择性扩张。相反，C5aR1，TLR2或PI3K的抑制可逆转小鼠的生殖器炎症和牙周炎。MAL：MyD88-adapter-like。 图6 局部趋化因子麻痹。口腔病菌如Fusobacterium nucleatum被上皮细胞表面上的Toll样受体（TLR）识别，这导致促炎信号传导途径的激活。关键病原体Porphyromonas gingivalis可以操纵这些途径，并有针对性地精确减少特定趋化因子的产生。P.gingivalis对STAT1的失活导致CXCL10的表达降低，其受IRF1转录因子控制。在细胞内，牙龈卟啉单胞菌分泌SerB，Serb是一种丝氨酸磷酸酶，其特异性地使p65 NF-κB亚基的丝氨酸536残基去磷酸化，从而抑制NF-κB-p65同型二聚体的形成和核转位。IL8基因的转录减少并且IL-8中性粒细胞梯度被破坏。这些趋化因子麻痹活动将定位于邻近或含有P.gingivalis的组织，并且在动物模型中取代菌群致病的作用。宿主细胞信号传导途径的连续重新校准也限制了该现象的时间范围，这可能有助于牙周组织破坏的周期性质。改编自REF.10，Cell Press的许可。 原文下载 长按或扫描，免费下载原文 注：黄色标记的为单词nososymbiocity所翻译的意思，实在不知道如何翻译才好。若有朋友知道该单词含义，还请指正 |
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