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夫妻双方HLA基因相容性检测 EDTA抗凝全血 SBT 如果夫妻间的HLA相容性大，母体就不能产生封闭抗体，胎儿就会受到母体免疫系统攻击，将胎儿作为异物排斥，造成流产。90%以上的夫妇HLA是不一样的，一旦出现一个以上的相同位点，就有可能使夫妻双方发生排斥，导致流产。事实证明，反复胎停的夫妇HLA相容性远远大于正常生育的夫妇，研究发现与反复胎停相关的抗原主要集中在HLA-DR及HLA-DQA1位点上，即属于HLA的Ⅱ类分子上。研究认为Ⅱ类分子相似导致的流产，一般发生在6周前或者更早，使临床上难以确认，而Ⅰ类分子相似导致的流产相对较晚，多数能临床确认。 封闭抗体 血清 ELISA 封闭抗体的缺乏也是反复自然流产的重要原因之一。胎儿胎盘单位不被母体排斥,依赖母体产生封闭抗体及其他免疫抑制物质,从而阻止有害的母体反应。封闭抗体主要是针对胚胎HLA-Ⅱ类抗原和淋巴细胞交叉反应抗原而产生的,可通过与胎儿胎盘滋养叶抗原结合或母体淋巴细胞结合而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤,阻止胚胎滋养层遭受免疫攻击,有助于维持妊娠。 夫妻叶酸代谢基因组MTHFR、MTRR基因 EDTA抗凝全血 PCR+SNE MTHFR是亚甲基四氢叶酸还原酶，是HCY（同型半胱氨酸）代谢过程中的关键酶，其基因677为C→T突变使编码后丙氨酸被缬氨酸替代，导致MTHFR酶的活性和耐热性下降，形成高HCY，容易引起血管内皮损伤、血管平滑肌细胞增生、机体的凝血和纤溶系统破坏、脂质代谢异常与HCY本身的胎盘毒性，增加流产风险；若合并有MTHFR基因1298A→C位点突变和MTRR（甲硫氨酸合成酶还原酶）基因66A→G位点突变，对叶酸、甲硫氨酸的正常代谢造成影响，可能导致叶酸缺乏，使胎儿DNA、蛋白质的合成减少，增加流产风险。 莱顿突变F5基因检测 EDTA抗凝全血 基因测序 正常凝血机制下，活化蛋白C使凝血因子V（FV）第506位点的精氨酸裂解而失活。FV Leiden基因突变是FV基因1691位G→A的点突变，使FV第506位点的精氨酸被谷氨酰胺所替代，使其对活化蛋白C的裂解反应降低，即活化蛋白C抵抗（APCR），导致血栓形成倾向。 凝血酶原F2基因突变检测 EDTA抗凝全血 基因测序 凝血酶原（PT）G20210A突变是PT 3’-UT区20210位点G→A的点突变，可致血中PT水平增高1.5~2倍。研究认为PT G20210A突变与FV leiden突变相关，若同时存在则静脉血栓栓塞的风险大大增加。 抗精子抗体ASAb 血清 ELISA 研究表明，抗精子抗体可降低精子活力，影响精子穿透宫颈黏液和透明带的能力，使精子在宫颈内凝集，干扰精子受精及胚胎植入，是造成不孕及自然流产的重要原因。此外抗精子抗体对已形成的受精卵也有影响。它还可活化巨噬细胞，破坏受精后的胚胎发育，导致早期自然流产。抗精子抗体检测对临床诊断与治疗不孕不育患者有重要的应用价值。 男方抗精子抗体定量 血清 ELISA 对男性来说，当血睾受到破坏（如手术、外伤等），导致精子漏出，其携带的精子抗原激活免疫系统就会产生抗精子抗体。泌尿生殖道感染也是男性产生抗精子抗体的重要原因。就是说自身产生“自卫”，引起自己的免疫系统产生抗体，导致“自相残杀”，使精子难以生存。 抗卵巢抗体AOAb 血清 ELISA 抗卵巢抗体阳性包裹卵细胞，影响其排出或阻止精子进入；抗卵巢抗体产生细胞毒作用，破坏卵巢细胞，还能干扰受精卵着床；引起自身免疫性卵巢炎，可能引起卵巢早衰；影响卵巢内分泌功能，引起下丘脑－垂体－卵巢轴功能紊乱，间接影响卵泡发育、成熟和排出；使得雌激素、孕激素分泌减少，导致不孕及流产。抗颗粒细胞抗体可导致内分泌功能异常；抗卵泡内膜细胞抗体及抗促卵泡素受体抗体影响卵巢内分泌和生殖功能。 抗子宫内膜抗体EMAb 血清 ELISA 当抗子宫内膜抗体达到一定的量时，可发生抗原抗体结合反应，并刺激免疫系统引起损伤效应，造成子宫内膜组织细胞生化代谢及生理功能的损害。干扰和妨碍精卵结合、受精卵的着床和胚囊的发育，从而导致不孕或流产。 抗HCG抗体 HCG-Ab 血清 ELISA 抗绒毛促性腺激素在配子着床和维持妊娠中有重要的作用。人绒毛膜促性腺激素还能组织胎儿滋养细胞与母体血清中的抗体结合或被母体淋巴细胞识别。是妊娠中不可缺少的一种激素。若抗体呈阳性，将不能维持妊娠，导致流产。 抗透明带抗体ZPAb 血清 ELISA 抗透明带抗体与透明带上的精子受体结合，使精子不能识别卵子，阻止精卵结合；抗透明带抗体能使透明带结构加固，受精卵被包裹在坚固的透明带内，不能蜕壳着床；抗体可以稳定透明带表面结构，使精子无法穿透透明带；卵子如已受精，因透明带结构的稳定，致胚胎被封固在透明带内而无法着床，导致不孕或流产。 抗滋养层细胞膜抗体ATAb 血清 ELISA 血清AMH水平 正常女性：20-40岁 0.24-11.78 ng/mL 41-50岁 <1.22 ng/mL ，其值过低则预示卵巢储备下降及卵巢低反应； 其值高则预示卵巢储备功能尚可或多囊卵巢综合症患者。血清AMH由卵巢颗粒细胞产生，因此可以直接反映卵巢状态。其预测价值优于基础FSH和E2。 肿瘤坏死因子TNF-α&白介素IL-10 血清 免疫荧光法 自然流产与TNF-α细胞因子增多或IL-10细胞因子减少有关。TNF-α/ IL-10型免疫反应平衡偏向TNF-α时，可能影响胚胎及胎儿的生长发育，严重时导致免疫型流产。TNF-α/ IL-10型免疫反应平衡偏向IL-10时，能有效地抑制TNF-α细胞反应，促进胚胎的生长发育抗内皮细胞抗体主要与血管内皮相结合，对其造成损伤，影响母胎血液营养供应及胚胎的生长发育 抗内皮细胞抗体 血清 ELISA 在正常人血液中也存在有AECA，这些AECA表达量较低，其抗原范围也较局限。国内有研究发现[2]，AECA在孕妇中普遍存在，正常妊娠妇女AECA平均值为41.65pmol/L，而RSA患者AECA平均值为87.07 pmol/L，而且AECA表达水平的高低只有妊娠结局有关，而与妊娠者的年龄、孕期血压、体重、身高、孕龄及自然流产的次数、腹痛、阴道流血、C反应蛋白等因素无关，因此推测AECA是RSA发病的独立危险因素，可能是一个引起RSA发病的致病性抗体。

近期研究发现，AECA的阳性标准为≥60.5 pmol/L，预测自然流产的灵敏度为96.6%，特异度为70.6%。因此认为以AECA≥60.5 pmol/L作为RSA的诊断标准，具有较高的灵敏度及特异度，AECA有望成为一项针对RSA临床诊断的参考指标。 抗膜联蛋白A2抗体 血清 流式细胞术 抗ANXA2抗体成为一个新的APS的标志物，这个抗体可以在25%的APS患者中检测到。此外，抗ANXA2抗体还可以在血栓性疾病中检测到（包括子痫前期），也可以在其他自身免疫疾病及癌症中检测到。 夫妻血型血清学检测—抗ABO溶血抗体 常规全血 血型血清学方法 主要针对O型血孕妇，而丈夫是A、B、AB型，要在孕期检测母亲血清中有无IgG性质的抗体并测定其效价，可预测ABO-HDN发生的可能性。初次检查时，配偶也要检查相关的血型抗原，特别是配偶HLA基因型是纯合子且孕妇有过流产史、HDN史的。 夫妻染色体核型分析 肝素钠抗凝全血 G带分析 研究证明，3%-8%的RSA夫妻有染色体异常，而一般群体的染色体异常发生率仅为0.2%。染色体异常包括数目异常和结构异常，两种异常都会导致遗传物质的增加和减少。数千种基因数量上的差异会造成大多数器官和系统的严重畸形、发育迟缓或智力低下，更有甚者会引起胎儿或新生儿的死亡。 男性Y染色体微缺失 EDTA抗凝全血 基因测序 辅助诊断男性不孕不育原因 脆性X综合征FMR1基因筛查 EDTA抗凝全血 基因测序 FMR1基因前突变会导致卵巢储备能力下降、胎停育/反复流产、卵巢功能早衰及不孕不育、全突变会导致新生儿重度智力低下 抗凝血素抗体aPT 血清 ELISA 低亲和力的抗凝血素抗体（aPT）是一种抗磷脂抗体，在APS的发病机制中扮演重要的角色，与血液高凝状态及妊娠丢失密切相关。有关aPT 致血栓形成和自然流产的机制目前尚未明确。近年来多个研究证实aPT 能促进凝血酶原与内皮细胞表面的磷脂结合, 从而导致内皮细胞表面的凝血酶原浓度升高, 而与抗体结合活化成凝血酶, 促进血栓形成[1]。另外，一些aPT 可以识别纤溶酶原, 用凝血酶原免疫小鼠可以诱导出抗纤溶酶原抗体。据此推测,aPT 可能通过干扰纤溶途径, 从而促进血栓形成, 导致自然流产。

研究发现，aPT 、ACA（抗心磷脂抗体）特异度较高, 误诊率均较低, 可用做 APS 的辅助诊断措施, 对有自然流产史或 APS 其他临床表现的患者, 及时行 aPT 或ACA（抗心磷脂抗体）检测, 均有助于 APS 的诊断。对有自然流产史, 临床高度怀疑APS 而ACA阴性的患者, 仍有一部分患者 aPT 呈阳性表达。但ACA（抗心磷脂抗体）的敏感度和准确度均高于 aPT , 而漏诊率低于 aPT 。因此,认为 ACA（抗心磷脂抗体）临床应用价值更大[2]。 抗膜联蛋白A5抗体 血清 ELISA 近来发现，产科存在APS症状的患者中有17%存在抗AnxA5自身抗体，且该抗体与流产有关。许多团队研究建议将抗血清AnxA5自身抗体作为APS诊断的又一指标，尤其是对于抗β2糖蛋白I、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物阴性，却伴有复发性流产的患者更为重要。 磷脂酰乙醇氨抗体(PE) 血清 ELISA 磷脂酰乙醇氨(phosphatidylethanolamine,PE)是构成细胞膜磷脂的一种，它是由磷脂基团与乙醇氨结合而成.Katsunuma等研究认为，抗磷脂酰乙醇胺抗体不是磷脂酰乙醇氨特异性的抗体，而是与血浆中一种叫激肽原的磷脂酰乙醇氨结合蛋白密切相关。抗磷脂酰乙醇胺抗体能识别D3区羧基末端的LDC27和CNA13区，这两个区域是激肽原主要的重链结合区，与半胱氨酸抑制区有重叠。抗体与此区结合后导致患者体内凝血功能紊乱，引起流产[3]。Sugi认为抗磷脂酰乙醇胺抗体与抗心磷脂抗体引起复发性流产的机制是相似或一致的，他们发现在胎儿胎盘单位出现了血管舒缓素一激肽系统，血管舒缓素一激肽系统在调整胎盘血流方面起着重要作用。抗磷脂酰乙醇氨抗体能识别激肽原、激肽原结合蛋白、因子XI和前激肽释放酶并破坏此系统，从而导致早期流产[4]. Yamada等对114例复发性流产患者血清中11种磷脂抗体的检测表明:抗磷脂酰乙醇氨抗体的检出率最高为20. 2%,其次是抗心磷脂抗体及心磷脂依赖性的β2 GP-1，发现APE在早期复发性流产者中的发生率高于中期复发性流产者，并提示多种抗磷脂抗体同时测定，抗磷脂抗体的阳性率会大幅度提高。如仅测定LA及β2 GP-1(IgG/IgM)时其阳性率2.6%。将β2 GP-1-IgA，ACA-IgA、aPS-IgG和IgM一起测定时，阳性率为7.0%。当加入抗磷脂酰乙醇胺抗体时，其阳性率可增至26.3%[5]。磷脂酰乙醇氨最易与抗体结合，所以抗磷脂酰乙醇氨抗体（APE）阳性者易导致复发性流产。 抗β2GPI结构域1抗体 血清 ELISA 检测β2GP I第一结构域能更有效的发现致病性β2GP I抗体，为了因抗磷脂抗体综合症引发的自然流产的明确诊断和治疗提供很好的帮助。 抗苗勒氏管激素( AMH) 血清 ELISA 抗苗勒氏管激素( AMH),也称作苗勒氏管抑制物(Müllerian inhibiting substance,MIS)，是转化生长因子-β家族的成员之一，血清AMH由窦前和小窦卵泡的卵巢颗粒细胞分泌，不受促性腺激素释放激素（GnRh）影响。因此，无论是正常年轻有排卵妇女还是不孕妇女，血清AMH水平在月经周期内及周期间是相对恒定的，AMH测定可在月经周期的任一天。低AMH浓度（1ng/ml）与卵巢低反应、胚胎质量差以及IVF妊娠结局差相关。

因此，血清AMH浓度可以反映始基卵泡库的大小，能够称得上卵巢储备功能的标志物。 抗磷脂酰丝氨酸/凝血素抗体（PS/PT） 血清 ELISA 众多研究表明，PSPT作为抗磷脂抗体的一种，也是导致自然流产不可忽视的因素，它是自身免疫性流产的一个诊断指标，特别是对于ACA阴性者尤为重要。虽然PSPT在自然流产患者中检测的阳性率不及ACA那么高，但其致病作用是不可忽视的，与其他抗磷脂抗体一起检测，将拓展自然流产的免疫学检查，最终推进该疾病的诊断及治疗。