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悄悄问PD-1/L1, EGFR美不美?

2018-10-12  alisonzn

鸳鸯双栖蝶双飞,满园春色惹人醉。

悄悄问圣僧,女儿美不美,女儿美不美......


——《女儿情》


1

几乎每一个看过央视版《西游记》中《趣经女儿国》这一集的小伙伴可能都或多或少的想过这样一个问题:


唐长老到底有没有喜欢过女儿国国王?哪怕顷刻的动念。


我想这永远是个悬案了,但其实并不妨碍我们的猜想。毕竟,我们不是引经据典的考古学者,也不是青灯古佛的传承人,我们只是有一些既热爱经典名著,又热爱科学分析,同时也不可免俗的有一些八卦想法的伪文艺青年,怀着崇敬而猎奇的心理,想要单纯的弄明白一个学术问题。


这个问题如此之难,就好像我们今天要讨论的主题:


免疫检查点抑制剂到底能否和EGFR-TKI之间发生人们期待的化学反应?


在讨论之前,小V需事先声明:《西游记》不是一部功德殊胜、佛法庄严的经卷,也不是一部无一字无来历、无一字无出处的权威史学论著,它只是一部人间味浓郁、激发过无数共情效应的文学经典。所以,无论下列讨论中的措辞怎样,笔者都是以崇敬的心情去类比和杜撰,对佛法戒律、以及作为历史人物的玄奘法师本人抱有永久的敬意,无关是非,这只是一场趣味至上的脑洞大开而已。

2



自从PD-1/L1类药物步入人们的视线,特别是在NSCLC的治疗领域内屡次绽放光芒后,它和EGFR之间的关系就越显得.......暧昧不清。


而越是暧昧不清,就越引人入胜,这种知其不可为而为的探寻精神,就好像有情众生对美好世俗情感的乐见与希冀——哪怕它天生与客观世界的运行规律不符,哪怕它还带着某种大逆不道的色泽。


在不断的临床实践和研究中,人们发现EGFR突变患者似乎对PD-1/L1抑制剂的疗效并不明显。早期的Checkmate 057研究的亚组分析显示:相比于野生型患者,EGFR突变的非鳞非小细胞患者并不能从nivolumab的二线治疗中显示出PFS的获益;2016年ESMO公布的OAK研究的亚组分析也显示,EGFR突变患者并未从二线的Atezolizumab治疗中获得OS的显著改善。


在联合durvalumab和奥希替尼的II期TATOON研究中,对于既往未接受过治疗的EGFR突变患者,联合应用所诱发的间质性肺炎的发生率更是高达66%(7/11),研究被迫中止。


初步的尝试以失败告终。


一个是修行十世,度尽历劫的天选之子:PD-1/L1抑制剂;一个是集美貌和权力于一身的绝代女王:EGFR-TKI,他们之间,真的只能止步于昏黄烛影下的闪烁其词,欲言又止吗?如果有机会,我真想悄悄的问一下PD-1/L1, EGFR还不够美吗? 



3

其实,和电视剧中的情节不同,在原著中,我们的御弟哥哥和女王从未有过哪怕一次的独处机会。
从迎阳驿接亲,到五凤楼喜筵,到金銮殿倒换关文,再到城外送行时金蝉脱壳,两人所置身的场景永远都是群臣环伺,三个徒弟也从未离身。
像电视剧中女王披着一袭薄纱睡袄斜倚龙床,反手挑灯,慢步轻声地反问:“你说你四大皆空,却紧闭双眼,要是你睁开眼看看我,我不相信你两眼空空”。


这种意乱情迷的瞬间,从来不曾有机会发生。


PD-1/L1和EGFR也是一样的,截至目前的所有分析,几乎都是基于亚组的回顾性结论,哪怕是所谓的meta分析,也只是把多个研究中的亚组结果进行汇总,历史上,从未有过专门针对EGFR突变且PD-L1表达双阳性的人群开展的临床研究,从未。

原因嘛,其实也简单: 驱动基因阳性,特别是EGFR基因阳性的患者中,PD-L1的表达率确实不高,仅占半数,而高表达的患者就更少了,真实世界中不到15%。




RangachariD等人于2017在JTO上专门发表了相关研究结果:PD-L1≥50%与已知驱动基因突变共存的情况极为少见,在总共19 例EGFR突变或ALK-FISH 阳性或ROS1-FISH阳性患者中,仅发现1例 PD-L1≥50%的情况。在今年的ASCO上,梁文华教授报道的中国数据也显示了类似的结果,在驱动基因阳性的患者中,PD-L1阳性表达患者比例不足20%。



面对这样的结果,亲爱的读者一定会问:对于那些对于免疫治疗有应答的患者,检测一下TMB(肿瘤突变负荷)啊!毕竟在2017年AACR上公布的Checkmate 026 的亚组分析结果明确显示,TMB表达率不同的两组患者,ORR和PFS存在显著的差异。


既然如此,EGFR突变患者中TMB的总体分布是怎样的?


2016年ASCO的一篇报道显示,在EGFR突变的NSCLC患者中,除了很少合并PD-L1高表达,CD8 的TIL浸润增多的情况,肿瘤突变负荷升高的情况也比较少见,而且在对TKI治疗前后的标本进行观察后可以发现,近2/3的患者PD-L1的水平并未发生明显改善。


在今年,也有学者对于EGFR状态和TMB的表达关系进行了研究。Offin M, Rizvi H等人发现,相比于EGFR野生型患者,突变患者TMB的表达明显偏低,突变拷贝数为3.77 VS 6.12/MB, 而在TKI耐药后的表达才会上升。


果然,作为东土大唐亲选的取经代言人,唐长老的高冷绝非表面的那一句“阿弥陀佛”,内在的潜心向佛和不为所动远非凡人所能企及,但是,电视剧中所表达的情节就丰富多了,在女王陛下锲而不舍的连续攻势下,金禅子终于也冒出了这样一句话:



 只可惜,这下半句的台词被中途闯入后宫的蝎子精不识时务的贸然打断了,PD-1/L1对于EGFR的反应到底怎样,又成了悬念。


不过,和剧中情节一样,吃瓜群众至少看到了希望所在,而有希望就有行动,金禅子不也对女王许了个来世吗?


就在今年初,ATLANTIC的研究结果终于发表在《Lancet oncology》上。发表之前,似乎谁也没把这个研究太当回事;发表之后,却迅速成为大家关注的焦点。原因就在于:


ATLANTIC是第一个在EGFR/ALK 病人中评价免疫检查点抑制剂的前瞻性研究。在队列1中,入组111例EGFR/ALK 病人,其中可评估的PD-L1>=25%的患者有74例,9例(12.2%)取得客观缓解。


研究显示,相比于驱动基因的状态,PD-L1的表达率高低更能说明问题,PD-L1表达率越高可能提升更好的反应率。尽管,ATLANTIC的单臂设计,使得实验数据受限于病人的选择;因为各个队列的随访时间不同,对于驱动基因阳性患者和阴性患者的持续反应时间(DoR)的分析也在继续进行中。另外,在驱动基因阳性的患者中,durvalumab的活性是否因多线治疗而导致的肿瘤负荷增加而受影响,也同样值得评估。


ATLANTIC研究回答了一些疑问,但是,对于PD-L1高表达的EGFR突变阳性患者的治疗选择,研究还是没有给予正面的答复。




4


纠结还在继续。


IMpower 150研究的结论,似乎给出了另外一个答案:Bev加入Atezo联合化疗组可显著延长EGFR/ALK 患者的生存期,尽管OS延长有限,但统计学的显著差异证实,对于EGFR/ALK 的患者,抗血管生成联合免疫检查点抑制剂也可以起到效果,虽然机制尚不十分明确。


在目前的联合治疗模式中,KEYNOTE-189, KEYNOTE-021G,和KEYNOTE-407的结果都有力的证实了化疗联合免疫的巨大潜力;免疫联合放化疗也取得了阶段性的成果:在刚结束的WCLC上,PACIFIC研究的大放异彩,OS数据令人艳羡;就连免疫联合其他治疗,诸如IDO抑制剂,CTLA-4抑制剂,ENT(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)都取得了一定程度的进展。唯独和EGFR-TKI,始终是针插不进,水泼不进的铁板一块。


但是这一次,唐长老面对的不是残忍冷血的白骨精,也不是陷空山无底洞的白毛老鼠精,更不是盘丝岭盘丝洞的蜘蛛精。在那些时候,他总有定力护身,总有贵人相助,总有徒弟们披肝沥胆的奋勇向前,读者就算不知道结果,都不会过分担心。


这一次,完全不同。


西凉女王不是异类,不是邪祟,不是半路出家的妖孽或坐骑,她是个有血有肉的人类,一个美丽、温柔、雍容高贵的女性,她要的东西,无限接近于爱情。


来自女儿国的一声召唤,大概也是他第一次,唯一一次地发现,人生,原来也存在另一种可能性。


人非草木,孰能无情?他有太充足和太强悍的理智来对抗那些美女画皮的妖术魅惑,但是,喜欢这两个字,从来都与理智无关。


正如此,他才给自己留了一丝人间的温度。


就在今年,吴一龙教授团队报道了PD-L1高表达对EGFR突变的NSCLC患者使用EGFR-TKI原发耐药的研究,研究成果发表在JTO上。


研究发现,无论EGFR突变类型如何(19del或L858R),与PD-L1低表达或无表达相比,PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率ORR显着降低,分别为35.7%vs 63.2%vs 67.3%(P = 0.002),且无进展生存期PFS明显缩短 PFS为 3.8 vs 6.0 vs 9.5个月(P <0.001)。此外,与EGFR 获得性耐药的患者相比,EGFR原发耐药的患者更易发生PD-L1高表达,66.7%vs 30.2%(P = 0.009)。


可见,合并PD-L1高表达的EGFR突变患者对于一代TKI并非完全无效,还是有将近30%的有效率,而不良反应也可耐受。要知道,这可是第一次有大样本的数据证明,原本与“靶向”无缘的PD-1/L1,有了颠覆历史的可能性。


这一回,也许有戏。


5


       

一代TKI对于PD-L1高表达的EGFR突变患者治疗效果不令人满意,那么三代TKI呢?


就在刚刚结束的2018 WCLC上, FLAURA研究依据PD-L1表达的数据公布。


结果显示:共有193例患者接受了PD-L1检测,其中EGFR阳性患者为128例,阴性患者65例。PD-L1表达的患者三代EGFR-TKI疗效与总体人群趋势相同。


在EGFR阳性的128例患者中,PD-L1阳性患者占51%,略低于EGFR阴性患者比例(68%)。


在随机分组的52例PD-L1阳性表达的病人中,接受奥希替尼治疗的有28人,接受一代TKI治疗的为24人,中位PFS为18.4 vs 6.9个月;PD-L1阴性的54例病人中,接受奥希替尼治疗的额有26人,接受一代TKI治疗的为28人,中位PFS为 18.9 vs 10.9个月。


可见,以PD-L>1%作为界值,无论是在哪一组,三代TKI相比于一代TKI,均显示出良好的疗效。


换句话说,从FLAURA研究的结果来看,对于PD-L1阳性的EGFR突变患者,尽管一代TKI疗效欠佳,但三代TKI的疗效和总体趋势保持一致,显示出令人欣喜的效果。这既和上面吴教授的那篇研究结论有相同趋势,又显示了三代TKI的显著优势。


奥希替尼,也许真的会成为化解PD-1/L1与EGFR之间长久纠葛的一个契机。当然,更多数据还需要在后续研究中不断发掘和验证。但是:


“悄悄问圣僧,女儿美不美”——不回答,是你的权力,可我,必须问出我心底的问题。




6


最后,说说我的想法,微不足道的一点感悟。


从作用机制来说,一个是小分子TKI,一个是大分子单抗;一个作用于肿瘤细胞上精准的分子通路,一个阻断T细胞或肿瘤细胞上的抑制性信号;一个直接抑制肿瘤生长,一个动员宿主自身的免疫力。两类药物完全是毫无交叉可言,可如果把人体作为一个整体,那么多种药物都是在肿瘤的微环境中最终发挥作用,其复杂程度难以预想。不过,既然放疗、化疗、甚至辅酶类的药物都能和免疫抑制剂联和应用,宏观上讲,TKI类药物应该也可以,只是需要时间。


至于唐僧有没有喜欢过女儿国国王,我的回答是:严格意义上,没有。但是,女儿国,是唐僧壮丽人生所经历的所有体验中,最接近“喜欢”的那一次。在原著中,作者的警觉和克制,让这种接近显得隐秘而内敛;在电视剧中,导演的艺术感觉、演员的具体境遇、观众的情感偏好,让这种接近显得直接而外露。


这正是:

 

程途艰难尚无惧,山高水远只等闲

劫缘交错难取舍,离断安得法两全?



在此,由衷感谢前方记者 molly从遥远的多伦多---WCLC会场发回的报道。



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