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第19届世界肺癌大会于2018年9月23-26日在加拿大多伦多召开，肺癌是免疫治疗较早应用并取得良好战绩的领域。本次会议聚焦肺癌免疫治疗，内容也是星罗棋布。【肿瘤资讯】有幸采访到中山大学肿瘤医院的蔡修宇教授就今年WCLC的肺癌免疫最新进展进行盘点。  中山大学肿瘤医院 副主任医师 小细胞肺癌免疫治疗进展 蔡修宇教授：小细胞肺癌（SCLC）的重磅研究有IMpower133研究，该研究采用atezolizumab 卡铂 依托泊苷对比卡铂 依托泊苷，中期分析结果显示免疫联合化疗较传统化疗可使PFS延长1个月，OS延长2个月，结果虽然有统计学意义，但并不甚理想，推测与PD1和PD-L1抗体疗效差别有关。从ORR数据分析，atezolizumab在SCLC的有效率6%左右，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗12%-33%，PD1单抗的数据结果的确优于PD-L1单抗atezolizumab。此外IMpower133研究没有回答究竟哪些患者获益于免疫治疗，也就是哪些标志可用于筛选患者，是PD-L1还是TMB，这些需要进一步研究。最后需要在未来深入研究的是，SCLC化疗方案有EP、IP和含有紫杉醇的方案，究竟哪个方案与免疫治疗联合能取得更好疗效也需要进一步探讨。需要关注的是，IMpower133研究中OS获益不多，但经济成本较高，这样的方案是否适合中国患者也值得思考。另外有一个现象很有意思，即大部分SCLC患者有吸烟史，虽然吸烟可能增加突变负荷，但从IMpower133研究数据看，中位突变负荷只有7.37，并无明显增加。 非小细胞肺癌免疫治疗进展 蔡修宇教授：2018WCLC非小细胞肺癌免疫治疗研究众多，但是以下三个方面尤其值得我们关注，即哪些患者免疫治疗有效，哪些患者免疫治疗无效以及哪些患者免疫治疗毒性更高。 有效人群的探讨仍主要集中在PD-L1表达和TMB PD-L1虽然是最有循证医学证据的标志，但PD-L1阴性患者中仍有14.5%的有效率，这是临床医师不能接受的，因为这14.5%的有效患者可能是长期获益者，而免疫治疗的整体获益也只仅仅是20%-30%左右。此外PD-L1表达存在异质性问题，不同部位的活检标本结果可能完全不同。WCLC会议的病理专场上，还专门讨论了不同PD-L1抗体间的差别以及如何建立检测规范化的标准。 TMB的应用也备受争议，其中心问题是TMB虽能很好预测PFS，但却不能很好预测OS，这可能与随访时间不足有关，需要长期随访才可进一步评估OS是否获益。另外也有观点认为，TMB反映的是肿瘤新生抗原，这个指标应该与治疗反应率相关，从机制上讲对长期生存的预测并不是好的标志。TMB检测除了上述争议外，还存在一些弊端，如检测时间长，常常需要2周以上，成本非常高，不同公司TMB检测标准不同造成结果差异，TMB检测是采用WES还是PANEL检测，PANEL的范围程度界定等，均是未来研究中需要关注的问题。 无效人群的筛选 1.无效人群的筛选需要区分肺癌驱动基因是否有突变。 EGFR野生型的PD-L1表达阳性率23%，突变者只有5%，所以PD-L1强阳性主要集中于EGFR野生型患者中，EGFR突变阳性者的免疫治疗有效率不高。作为筛选免疫治疗的两个标志PD-L1和TMB，有数据显示EGFR突变阳性时，PD-L1对OS的预测是阴性结果，但对PFS有预测作用，而TMB对EGFR突变者则失去了预测功效，所以对EGFR突变者，TMB是否还可作为预测标志值得关注。 ALK非小细胞肺癌免疫治疗的ORR是0%，因此ALK阳性肺癌值不值得免疫治疗的尝试值得关注。此外TKI治疗后20%患者PD-L1表达上调，7% PD-L1表达下调，可能也会影响治疗疗效。其他肺癌驱动基因中，BRAF突变患者的ORR是28%，MET扩增者17%，Her2突变者16%，具有肺癌驱动基因突变的患者免疫治疗效果似乎并不是很好。而且对于有肺癌驱动基因突变的患者，真实世界研究数据显示有13.8%超进展，因此驱动基因阳性患者使用免疫治疗时要注意超进展的风险。并且既往研究显示，ALK阳性患者克唑替尼治疗的肝毒性非常高，研究中有2例肝死亡，5例严重肝损。那么ALK阳性患者的肝毒性是ALK阳性引起还是克唑替尼所致？专家认为有可能是克唑替尼引起，因为克唑替尼是MET抑制剂，可能抑制了肝细胞修复，而且另一项研究里将克唑替尼替换为劳拉替尼或阿来替尼，3/4级肝毒性发生率减少。所以ALK阳性患者使用免疫治疗时，不但有无效可能，可能还会面临严重肝毒性，建议患者使用免疫治疗时洗脱4周以上，以确保免疫治疗的安全性。 2.抗生素的使用。 两项德国研究也在关注无效人群的筛选，其中一项研究认为6-9天以下的短期抗生素治疗对免疫治疗疗效影响较小，长期使用则明显影响免疫治疗疗效。但对严重感染患者必须使用抗生素时，不要考虑免疫治疗疗效的问题，因为抗生素是用来救命的。专家最后提示，使用抗生素的患者本身免疫功能状况较差，所以到底是抗生素还是机体免疫功能状况差导致免疫治疗疗效差，需要进一步探讨。此外抗生素有抑制肠道菌群作用，因此肠道菌群对免疫治疗疗效可能也会有影响，长期应用抑酸剂的患者也可能会因为影响肠道菌群继而影响免疫疗效，饮食习惯也可能通过肠道菌群对免疫治疗产生影响，这些都有待进一步研究。专家最后建议，使用抗生素的患者，可考虑推迟一个月再行免疫治疗，当然这也需要进一步验证。 3.激素的应用。既往研究已经显示激素对免疫治疗疗效有影响，因此建议激素和免疫治疗应间隔4周或以上。不过这项研究中很多患者为脑转移，脑转移患者愈后本身就很差，因此可能并不是激素对免疫治疗有影响，而是脑转移本身愈后差所致，不过这些结论均需要验证。未来治疗研究中，免疫治疗与紫杉醇或是培美曲塞联合时，激素预处理的剂量是否可以下调，白蛋白紫杉醇不采用激素预处理与之联用是否更合理，这些也值得探讨。 Keynote407研究此次从另外的角度切入，比较了紫杉醇和白蛋白紫杉醇的疗效差别，白蛋白紫杉醇在OS趋势上略优。存在的问题是，白蛋白紫杉醇组激素使用率88.1%，紫杉醇组99.4%，所以OS的细微差别是否和激素有关，未来有没有可能去除激素应用，就如上所讨论，均值得研究。此外在联合治疗情况下，白蛋白紫杉醇使用剂量是否还需要达100mg/m2，这样高的剂量对免疫系统的打击会不会影响疗效，这些也值得探讨 。 免疫治疗毒性 既往的一项研究评估了不良反应和预后的关系，其结果显示出现2个及以上AE的患者预后比1个AE的患者好。免疫治疗中确实可以看到这样的现象，该研究作者简述了一例严重AE后免疫疗效显著获益的患者案例，该患者一次200毫克的帕博利珠单抗治疗后，因AE患者拒绝再次治疗，但患者现已生存超过3年。鉴于此，又提出新的思考，即免疫治疗剂量、疗程、间隔时间究竟怎样更恰当？亚洲和西方适合同样的固定剂量吗？这些均值得研究。WCLC会议上也有其它研究支持不良反应越高患者预后更好的结论。结合既往研究结果显示，PD1高表达患者不但疗效好，同时毒副作用也较大。CheckMate系列研究中高TMB患者也是预后越好，毒副作用越大。这些绝非巧合，值得进一步研究。 |
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