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小细胞肺癌30年终迎重大突破:药品和顺序,都重要

2018-10-13  alisonzn

小细胞肺癌大约占所有肺癌的15%,每年全国有十几万新发的小细胞肺癌患者,其中绝大多数患者诊断的时候就已经是晚期。晚期的小细胞肺癌,非常难治,最主要的治疗手段,只有放化疗。


截止目前,没有任何一款靶向药被批准用于小细胞肺癌。


截止目前,没有任何一款免疫治疗药物被批准用于小细胞肺癌。


截止目前,晚期小细胞肺癌,首选方案依然是二三十年前就确立的古老方案:铂类 依托泊苷。


截止目前,晚期小细胞肺癌,中位的总生存时间不足1年。


……


这一切,终于在近期被改写。在今年的世界肺癌大会上,罗氏公司正式宣布了PD-L1抗体T药联合化疗,用于晚期小细胞肺癌一线治疗的三期临床试验最新数据,并同时将研究成果火速发表在最顶尖的医学杂志《新英格兰医学杂志》上。


这项国际多中心临床试验,一共招募了403名晚期初治的小细胞肺癌患者,201名患者接受T药联合卡铂 依托泊苷治疗,202名患者接受安慰剂 卡铂 依托泊苷治疗。卡铂 依托泊苷化疗一共做4个疗程,3周为1个疗程。化疗做完以后,实验组继续接受T药单药维持治疗,对照组接受安慰剂作为维持治疗。


结果显示:T药的加入,明显延长了总生存期(10.3个月延长到12.3个月),提高了1年生存率(38.2%提高到了51.7%)、增加了完全缓解率(1.0%到2.5%)。T药加入以后,生存获益在年龄大于65岁、体能评分1分、没有脑转移、没有肝转移的病人中,更明显。

 


上述具有划时代意义的结果,一经公布,就在业内激起了广泛的讨论。大家关注的核心问题,主要有3点:


第一,在此之前,其实伊匹木单抗(CTLA-4抗体)做过一个非常类似的三期临床试验。一组接受CTLA-4抗体联合化疗,另外一组接受单纯的化疗,入组的病人也是几百例,但是总生存没有差异。这一次,PD-L1抗体联合化疗,相比于化疗,总生存期明显延长,而且更为重要的是1年生存率相差十三个百分点,这都是非常重磅的数据。这一好一坏两相比较,业内部分专家开始嘀咕:或许,CTLA-4抗体对小细胞肺癌不太合适,而PD-1抑制剂才有前景——同样都是免疫治疗的新药,不同药物,还是有很大的差异。药物选择,非常重要。


第二,在此之前,PD-1抗体K药做过一个维持治疗的二期临床试验。入选的患者都是接受完4个疗程的标准方案化疗后,疾病没有进展的患者。一组接受K药单药进行维持治疗,一组接受安慰剂对照,结果也没有发现总生存期的差异。这一次,T药一上来就和化疗连用,而不是等到化疗做完再来做维持治疗,取得了重大成功。因此,业内又开始猜测:对于小细胞肺癌这种非常难治、极度恶性的肿瘤,免疫治疗还是要尽快出手为妙。拖到化疗都打完了,才开始加入,可能已经错失了良机。


第三,TMB的高低,对于小细胞肺癌的,意义重大。之前,施贵宝公司公布过PD-1抗体O药单用或O药联合伊匹木单抗治疗晚期小细胞肺癌的小规模临床试验。一项计划纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验,分成两组:一组接受PD-1抗体O药治疗,一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体Y药治疗(具体方案是:O药1mg/kg 伊匹木单抗 3mg/kg)。所有患者,平均的有效率11%。对其中211位检测了肿瘤突变负荷(TMB)的患者,进行了深入的分析,结果十分有趣。根据TMB的数值,分成低、中、高三组,接受PD-1抗体联合CTLA-4抗体联合治疗的有效率分别为:16%、22%和46%;1年生存率分别为:23%、20%、62%;中位总生存期,分别为3.4个月,3.6个月,22.0个月。这项临床试验提示,TMB高低直接决定了免疫治疗的有效率和患者的生存期。在T药联合化疗这个三期临床试验中,TMB低于10的病人,中位总生存期为11.8个月;而TMB高于16的病人,中位总生存期为17.5个月,差异也很明显。


综上所述,PD-1抑制剂联合化疗,预计很快将成为晚期小细胞肺癌的首选治疗,尤其是对TMB很高、没有脑转移、没有肝转移的患者。



参考文献:

1. L. Horn, A.S. Mansfield, A. Szczęsna, L. Havel, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. DOI: 10.1056/NEJMoa1809064

2. Gadgeel SM, Pennell NA, Fidler MJ, et al. Phase II study of maintenance pembrolizumab in patients with extensivestage small cell lung cancer (SCLC). J Thorac Oncol 2018;13:1393-9

3. Reck M, Luft A, Szczesna A, et al. Phase III randomized trial of ipilimumab plus etoposide and platinum versus placebo plus etoposide and platinum in extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016;34:3740-8


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