牙周炎是由牙周袋内致病微生物引起的局部细菌感染性疾病,牙周组织的破坏是复杂的龈下菌群与特异性的宿主防御机制之间相互作用的结果。牙周炎治疗的基本方法就是消除或控制这些致病菌,传统的方法是通过洁刮治和根面平整,但根面平整技术要求较高,而且费时、费力、有时疗效不佳。现在,对牙周炎病因病机本质逐渐明了,对其药物治疗日益有效,安全有效的药物可抑制或消除病源微生物,或调整炎症反应从而限制组织破坏。牙周可疑致病菌对多种抗菌药物敏感,用药方法较多,包括漱口、冲洗、系统用药、局部应用缓释和控释药。近20年来局部用药(通常是能缓慢持续释放药物的缓释或控释制剂),因其可减少全身用药的不良反应、局部药物浓度高、持续时间长、无或较少全身性摄入等诸多优点,已成为牙周病药物治疗的主要用药方式。本文就牙周炎治疗中局部用药的现状及常用缓释抗菌抑菌剂作一综述。 1、局部应用药物须满足的条件 1.1局部应用药物须满足的第一个条件是药物要能达到理想的部位牙周炎是牙周组织的慢性感染性炎症,治疗牙周炎的局部药物应针对于牙周袋内、软组织袋壁、暴露的牙骨质及根部牙本质内的残余细菌。但实验证实许多局部用药的药物不能达到上述所有区域,比如用漱口及龈上冲洗的方式其中的药物通常不能达到牙周袋内5mm以上,而通过冲洗针头或其他设备的龈下灌洗可使药物达到牙周袋深处,所以局部应用药物要能达到理想的部位,从而发挥其作用。  1.2局部应用药物须满足的第二个条件是药物作用部位有合适的药物浓度病变部位的不同细菌对不同的药物有不同的耐受性,亦即某药物对某细菌须达到其最小抑菌浓度(MIC)或最小杀菌浓度(MBC)才能抑制或杀死这种细菌。另一方面药物进入牙周袋并不意味着渗透到靶细菌,因为黏附在一起的细菌高度有组织地聚集成生物膜结构可阻碍药物的扩散或使其无活性,体外培养状态下细菌对某药物的MIC及MBC并不适用于体内状态,对菌斑生物膜中细菌的抗菌作用须更高的药物浓度。  1.3局部应用药物须满足的第三个条件是一旦药物依有效浓度到达作用部位它必须保持足够时间以使药效发挥药物暴露的时间取决于药物抑制或破坏靶细菌的机制,例如氯己啶为一种杀菌剂,它通过破坏微生物的细胞膜杀死微生物,所须暴露的时间较短,抑菌剂比如四环素,它抑制细菌蛋白质的合成,所须暴露的时间相对较长。因此,要达到局部应用抗微生物制剂的药理目的,须满足3个药物代谢动力学参数:药物释放的部位、维持合适的浓度、持续足够的时间。  2、影响局部用药药物代谢动力学的牙周局部因素 2.1牙周清除率龈沟液是龈沟内的血清渗出液,龈沟的静止容积小,流率高,据估计5mm深的牙周袋内的龈沟液1h替换约40遍[7],因此置于龈下的抗菌剂的局部浓度会快速下降。预计龈沟内的药物的半衰期约1min。袋内药物的快速清除率是维持抗菌制剂有效浓度的主要障碍,维持长的持续时间需要使用龈下药物储库来持续释放药物以对抗龈沟液流出导致的药剂持续流失,龈下药物储库主要通过直接染附及持续释放或控制释放剂型来建立。  2.2直接染附(Substantivity)直接染附指的是药物在牙周袋内结合到软硬组织壁,从而建立一个药物储库的物质特性。一些药物对袋内壁上皮和/或根面的羟基磷灰石有较高的亲和性而结合其上,牙周袋内结合的药物和游离的药物之间建立平衡,随着龈沟液的流出导致药物浓度的减低,结合的药物便逐渐释放为游离的生物活性的形式,药物半衰期因此而延长,治疗持续时间和有多少药物存储在储药库有关。在口腔医学中,利用这个特性,氯己啶首先被报道了通过建立储药库以弥补唾液清除率。在龈下环境,四环素和氯林可霉素已证实有直接染附性,并已注意到提高浓度是增加抗菌活性持续时间所必须的。药物储库可通过牙周袋灌洗、置药而建立,其大小是延长药物半衰期及期望的抗菌效果持续时间的主要影响因素之一。  3、局部药物释放装置(Local Drug Delivery Devices) 局部药物释放装置包括一个药物储库及一个控制药物释放速度的限制成分,其主要目的是在局部维持化学治疗药物的较长时间的有效浓度,以补偿龈沟液清除导致的药物流失。局部药物释放装置分为两类:持续或缓慢释放装置及控制释放装置。缓释制剂系指药物在规定溶剂中,按要求缓慢地非恒速释放,每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂;控释制剂系指药物在规定溶剂中,按要求缓慢地恒速或接近恒速释放,每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。而Langer定义持续释放装置为设计提供药物释放小于24h,而控制释放系统药物释放时间应超过1天。龈沟内药物释放装置应有一个足够的药物储库以满足浓度和时间需要。为了使药物储库适合牙周袋的物理空间,释放装置应能扩张牙周袋的体积并维持尺寸稳定,这将避免由于牙周袋软组织壁的弹性而使药物过早挤出牙周袋。目前用于牙周炎局部治疗的局部药物释放系统已有数种,选用的抗菌药物有四环素类(盐酸四环素、二甲胺四环素、强力霉素)、甲硝唑及氯己啶等,剂型有不可吸收的药条、纤维,可吸收的药膜、微囊、药尖、药膏、凝胶等,已有一些能达到20余天的控制释放(Doxycycline polymer)。  4、几种牙周局部释放装置的临床评价 局部药物释放的临床效果主要是通过一些临床测量结果来进行评价,如测量探诊深度的减少、临床附着水平的增加、探诊出血的减少和病情进展的减缓。然而许多研究使用了不同的设计及针对不同的病人群,因此这些研究有局限性,论证强度较低,只能作为早期证据以供参考。近年来有几个装置被报道使用了多等级、随机、对照的临床研究,它们是美国食品与药品管理局(FDA)规定通过或即将通过的、或者欧盟认可的释放系统。目前,已有5种产品可通过商业途径获得:四环素纤维(Actisite,Alza Corp.,Mountain View,CA.)、甲硝唑凝胶(Elyzol,Dumex,Copenhagen,Denmark.)、米诺环素软膏(Dentomycine,Lederle,UK.;Periocline,Sunstar,Japan.)、洗必太片(PerioChip,Peno Products Ltd.,Jerusalem,Israel.)和强力霉素可吸收聚合体(Atridox,Atrix Labs,Ft.Collins,CO.)。  4.1四环素纤维四环素纤维是由生物学惰性的醋酸乙烯聚合纤维载有25%盐酸四环素粉的不可吸收的药物释放装置,应用这种纤维是将它填入牙周袋并用氰基丙烯酸盐黏合剂粘在原处维持7~10天,在治疗期结束时须将它取出。这是一种控制释放装置,在龈沟液中的四环素浓度可超过1300μg/mL并维持7天。研究显示,当多个牙同时接受治疗时,唾液中的浓度在8到51μg/mL,而血清中的水平保持在可检测之下。  Heijl L等观察到应用四环素纤维后,龈下微生物被抑制。然而,纤维在局部释放高浓度四环素维持10天并不能消除牙周袋内的细菌。当四环素纤维与洁治和根面平整(SRP)、空白载体、未治疗相比时,四环素纤维组在所有测量结果上都有明显改进,其程度与SRP组相似,四环素纤维结合SRP的联合治疗较单独SRP通常可获得更好的疗效。Newman等对维持期的病人研究发现,对常规护理无反应的位点,结合治疗(SRP加四环素纤维)显著比单纯根面平整好。Tonetti等评价四环素纤维对持续出血的下颌Ⅱ度根分叉损害治疗的意义,发现仅在3个月时PD、BOP的下降有差别,而在6个月时其差别已无意义。 4.2甲硝唑凝胶甲硝唑有抗专性厌氧菌能力,多数牙周致病菌皆为厌氧菌,对其敏感。甲硝唑凝胶含有25%甲硝基哒唑苯甲酸盐,基质中有甘油单油酸盐和芝麻油。凝胶用注射器和钝注射针头注入龈下使用。龈沟液中药物浓度大于1μg/mg,以一级动力学代谢,药物浓度以指数类型衰减,为持续释放药物。微生物学观察显示这种释放装置仅有少许降低龈下菌斑总体厌氧菌落形成单位的作用,这或许与少数细菌对灭滴灵敏感和/或菌斑生物膜存在有关,或与生物膜中细菌繁殖率通常较低有关。血浆中的药物峰值浓度在用药后的2~8h,提示大部分甲硝唑凝胶都被吞咽或通过黏膜吸收了。Kinane研究比较了连续应用甲硝唑凝胶与SRP的对慢性牙周炎治疗结果,一般来说在探诊深度降低及探诊出血的减少上并无临床差异。另外一些研究比较了SRP和结合治疗(甲硝唑凝胶加SRP),大部分研究报道结合治疗的改善有统计学意义,但无临床意义;另一项研究得出结论结合治疗比SRP好,不过这个研究仅有5名病人,观察期仅7天。目前,甲硝唑凝胶结合SRP的联合治疗是否有临床意义仍不清楚。  4.3二甲胺四环素软膏二甲胺四环素软膏是包含2%盐酸二甲胺四环素的可生物吸收的持续释放系统,基质中有羟乙基纤维素、氨卤代甲基丙烯酸、三乙酸甘油酯和甘油,加入氯化镁用来调节药物释放性能。二甲胺四环素是一种抑菌剂抗生素,抗菌谱广,在牙周袋内以一级动力学方式代谢,是一种局部缓释剂。van Steenberge等的一项随机对照临床研究比较了二甲胺四环素软膏(1次/周×4)或空白载体对单次SRP的附加作用,结果显示,在≥7mm的牙周袋,1~3个月的探诊深度评价中,软膏结合SRP较空白载体显著要好,在临床附着水平或出血指数上未观察到显著差异。但Timmermans等的一项持续18个月的研究比较了机械刮治加二甲胺四环素软膏和机械刮治加空白载体的作用,显示在≥5mm及≥7mm的牙周袋中两组各项临床指标皆有改善,但两组间无明显差异。  4.4洗必太片洗必太是一种广谱抗菌剂,对G+菌、G-菌、真菌都有杀灭作用。洗必太片是一种可生物吸收的局部释放制剂,含有34%葡萄糖酸洗必太于交联凝胶基质中,每片5mm长、5mm宽、1mm厚,制成柔性小片,含2.5mg葡萄糖酸洗必太。它是一个控制释放系统,放入牙周袋内一次即可使龈沟液内的洗必太浓度超过125μg/mL达1个星期。两个大样本的随机多中心研究评定了洗必太片加SRP的效果,一个研究用自身对照设计,另一个研究用平行对照设计,在两个研究中洗必太片皆用于5~8mm深的牙周袋,如果实验过程中袋深保持在5mm或更深,洗必太片重复使用3~6个月,对照组(SRP)对第1轮治疗无反应也不重复治疗,资料分析显示结合治疗组比SRP组附着水平获得和探诊深度的减少皆显著要好。另外,结合治疗组探诊深度减少2mm以上的位点更多一些。作者得出结论:联合应用洗比太片可肯定但有限地提高疗效。 4.5强力霉素聚合物强力霉素聚合物是一种可生物降解的含10%(重量)强力霉素(DOX)、33%聚合物(DL丙交酯)和57%NMP(N-甲基-2-吡咯烷)的用于治疗慢性牙周炎的药剂,分装在两个注射器中,用前混合注入牙周袋内,遇龈沟液聚合物变成半固体,然后缓慢分解释放强力霉素。强力霉素聚合物在龈沟中以零级动力学发生代谢,在龈沟中释放的强力霉素浓度可维持420μg/mL以上达7天,是一种控制释放剂型。最初的研究报道了载体中的强力霉素比5%氯化血根碱或单纯载体在减少探诊深度及获得临床附着上优越,研究持续了9个月,药物在基线及4个月使用。随后,2个大的随机对照临床实验比较了单独使用强力霉素聚合物和根面平整在探诊深度减少及获得临床附着方面的情况,结果显示两种治疗无区别。在评价这一研究的结果时,应注意到纳入人群已先行进行过洁治及根面平整,因此对资料的解释说使用药物释放系统与SRP的疗效相当是值得怀疑的;局部药物释放系统可作为一个单独治疗的论点是有争议的。现今,关于应用强力霉素聚合物结合SRP能否提高牙周健康仍无明确结论,然而,在局部用药之前破坏生物膜和去除牙石有提高疗效的潜能。 5、中医中药治疗 自拟中药含漱剂,其组成主要以中医清热解毒、活血化瘀的药物为主,用于含漱,单纯运用中药含漱剂疗效欠佳。外用药华齿灵膏凉血止血,托脓排毒,祛腐生新,根据病变部位和病情,取其适量装入牙托模内于每晚睡前戴上,早起取下,治疗牙周病取得一定效果。 6、结语 局部用药是牙周炎药物治疗的一种重要途径,牙周袋内使用控释或缓释剂可满足局部用药的药动学要求,同时可减少全身用药的副作用。现在的资料提示在牙周袋内局部应用抗菌剂可提高牙周健康,但是,这些药物释放系统并不能比SRP获得更好的效果。对常规治疗反应不好的位点用SRP结合附加局部药物用药可以提高疗效,一些在其他方面控制较好的病人的局部顽固的损害用这种治疗方式有较大的成功可能性。考虑到牙科广泛应用抗生素的影响,局部药物释放系统仅在常规治疗不能控制感染的特殊区域运用。因此,在SRP能取得较好疗效的情况下,正如抗菌药物的全身应用一样,其局部应用也不能作为常规。 |
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