免疫标志物PD

免疫标志物PD-L1在NSCLC治疗中的重要性

大中小发表时间：2016-06-01

Ventana SP263、Dako 22C3和Dako 28-8是目前临床上常用的三种采用不同抗体、以不同界值作为阳性判定标准的PD-L1检测技术。在本届美国癌症研究协会年会上，一项报告表明这三种已经商业化的临床检测技术在一定范围内的诊断结果具有良好的一致性。（摘要号 LB-094）

研究背景

尽管肺癌的生物学研究在不断进展，治疗策略也越来越丰富，但患者的5年生存率仍然维持在15%左右，主要原因是初诊的肺癌患者大多数为晚期或局部晚期，治疗效果差。

目前，细胞免疫治疗迅速发展，成为癌症治疗的第四大手段，通过激活自身免疫系统达到远期抗瘤效果，从而提高患者生活质量及长期带瘤生存率。研究发现，免疫逃逸在多种肿瘤的发生、发展中发挥了重要作用，PD-1/PD-L1作为B7/CD28协同刺激分子超家族的重要成员，已被证实通过抑制T细胞的活化和增殖来负调控免疫应答，导致肿瘤细胞出现免疫逃逸。

有研究表明：以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义，其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。

目前，靶向PD通路、用于治疗晚期难治性的非小细胞肺癌（NSCLC）的药物Nivolumab和Pembrolizumab已面世。抗PD-1/PD-L1单克隆抗体在NSCLC患者中虽取得较好疗效，但对其有效疗效的预测尚未达成共识，其阳性表达及阴性表达的界值尚需被进一步探讨。既往研究表明：该靶向治疗的疗效与PD-L1在肿瘤组织中的表达水平相关，因而不同检测技术所得结果的一致性备受关注。由于检测界值设定的不同，检测结果大相径庭，不同的PD-L1检测技术间存在较高的不一致性，这常常困扰着临床工作。

研究结果

该研究以三种检测技术分别对500份NSCLC肿瘤样本（Ⅰ期占38%，Ⅱ期占39%，Ⅲ期占20%，Ⅳ期<1%；非鳞癌占54%，鳞癌占43%）进行了检测，根据肿瘤细胞膜染色比例研究不同诊断检测技术的阳性率。结果显示：Ventana SP263和Dako 22C3两种方法诊断阳性率的相关系数为0.911，Ventana SP263和Dako 28-8的相关系数为0.935，Dako 28-8和Dako 22C3的相关系数0.954，总体预测值在90%以上。

研究展望

Nivolumab是欧洲批准的首个治疗肺癌的免疫治疗药物，Nivolumab批准的适应证为：既往接受过化疗的局部晚期或转移性鳞状NSCLC，对PD-L1表达状态没有要求。而Pembrolizumab的应用指征为PD-L1阳性的经治NSCLC患者。目前PD-L1作为标志物检测的必要性仍不十分清楚。然而在临床实践中，医生可以看到部分PD-L1阴性的患者同样对治疗有效，这是由于PD-L1检测的失败所致，还是肿瘤异质性或是PD-L1表达状态发生变化所致？目前尚不明确。

可喜的是，由四家制药巨头和两家诊断公司提出的“蓝图计划”旨在建立NSCLC的PD-1/PD-L1诊断特征，我们期待该计划为根据检测结果指导临床治疗提供依据。个体化免疫疗法的第一步在于筛选出最有可能对抗PD-L1治疗产生应答的患者亚群。免疫组化印记染色法检测PD-L1的灵敏度低、重现性差，结果可能使某些患者无缘进入临床试验。为了向尽可能多的患者提供这种或能够挽救生命的个体化免疫疗法，需要研制一种囊括多层面的预测性生物标志物体系，将诸如PD-L1的免疫检查点抑制剂、肿瘤突变和炎症细胞整合起来。

（编译 吴侃 审校 马胜林）