2篇《Nature》揭示肠道菌群和糖尿病发病机制的关系

健康人的肠胃中寄居着很多微生物，这些微生物统称为肠道菌群，人体肠道微生物约有30个种属，300-500多种，是人体细胞总数的10倍。主要包括细菌群、真菌群、古细菌群、病毒群及原虫等，其中数量最多的细菌群，包括厌氧菌、需氧菌和兼性厌氧菌。

近些年来，有关肠道菌群研究不断推进，为了让大家更加了解肠道菌群，在此，整理了2篇跟肠道菌群相关的高分文章，大家共同学习。

2篇文章都发表在2018年10月nature杂志上，都涉及到对“青少年糖尿病的环境决定因素（The Environmental Determinants of Diabetes in the Young, TEDDY）”的研究。

从研究方向上Temporal development文侧重于对同一群体、不同生长发育时期的肠道菌群的研究：The human文侧重于寻找疾病组和健康组间肠道菌群的差异。

下面一起来具体看一下：

1、 Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature ,  2018（从TEDDY研究看儿童早期肠道微生物群的发育）

研究思路：通过16S rRNA基因测序(n=12005)和宏基因组测序(n=10867)，对903名3-46个月儿童纵向粪便样品进行分析，作为青少年糖尿病环境决定因素(TEDDY)研究的一部分。

研究结果：

（1）将16S rRNA测序的结果分为10个cluster（见下图a），图b显示每个DMM集群alpha多样性(丰富度和Shannon多样性)，细菌的丰富度和多样性在每个cluster里都是增加的，图c显示了早期肠道微生物群发育经历了三个不同阶段，发育期（第3-14个月）、过渡阶段（第15 -30个月）、稳定期（第31-46个月）

（2）基于图a：16S rRNA基因测序数据的属级微生物组图谱(n = 4069)；图b：宏基因组测序的微生物种水平(n = 3,843)和图c：功能宏基因组层面的相关性(n = 3,843)，分析一些协变量与3-18个月婴儿肠道细菌群落分布相关性，结果发现，细菌的代谢潜能与3至14个月婴儿的母乳消耗有关。

 

（3）母乳喂养对微生物的发育有相当的影响（图a），在物种水平上，母乳喂养与121种不同细菌显著相关，其中双歧杆菌、短芽孢杆菌、牙芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌和表皮葡萄球菌的水平较高，双歧杆菌和乳杆菌可以在在母乳中存活，葡萄球菌在乳晕皮肤上定殖，因此这些细菌可以直接从母亲传给婴儿；大肠杆菌等水平较低。与其他双歧杆菌相比，长杆菌与母乳喂养的关系不明显，并保持较高的相对丰度（图b），在当前的研究中，接受某些母乳的婴儿和不再接受母乳的婴儿之间的Shannon多样性指数随着时间开始趋同，可能是由于母乳在饮食中所占比例降低，因此双歧杆菌优势度降低（图c）。这些数据支持了现有的报告，即肠道微生物群的成熟是由停止母乳（而不是引入固体食物）驱动的。

（4）图e显示了与母乳喂养婴儿最显著相关的信号通路来自碳水化合物和脂质代谢途径，包括脂肪酸生物合成和β氧化、酰基辅酶A合成等，其中，BM即母乳喂养。

图f显示了与母乳喂养和非母乳喂养的婴儿有关的最重要的五种细菌在通路水平上的丰度显示。

 

2、The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study.nature ,  2018（从TEDDY研究看早发1型糖尿病患者肠道微生物群）

1型糖尿病（T1D）是一种以胰岛B细胞为目标的自身免疫性疾病，与遗传和环境因素相关。

研究思路：分析了783名白人，非西班牙裔儿童的粪便样本中的10,913个宏基因组数据。从婴儿三月龄时开始，每个月都收集样本，直至年轻人糖尿病的环境决定因素（TEDDY）研究中的临床终点（胰岛自身免疫IA或T1D），目的是分析与IA，T1D诊断和其他常见的早期生活事件例如抗生素治疗和益生菌等相关的早期肠道微生物组的特征。

研究结果：

（1）评估了来自四个国家（芬兰、德国、瑞典和美国）的六个临床中心的783名儿童，随访时间从3个月到5岁，下表是收集的儿童信息。

（2）研究了在物种水平上的早期肠道宏基因组的分类学组成。图a通过Bray-Curtis β多样性的主坐标排序显示出早期样品间强烈的纵向梯度和显著的异质性。

使用横截面分析来测试分类学β多样性和其他收集到的元数据之间的相关性，我们发现除了年龄之外，地理位置和母乳喂养对微生物群落的组成有强烈和系统的影响（图a-d）。

（3）为了进一步研究微生物谱的稳定性，比较了受试者内和受试者间的Bray -Curtisβ多样性，在取样期开始时，在临床中心内或在临床中心之间个体稳定性和相似性之间的差距最大，这表明儿童在这些早期月份具有特别不同的微生物群（图b）。

（4）紧跟着研究了抗生素对早期微生物群稳定性的影响。口服抗生素扰乱了微生物的稳定性，在早期的比较中较明显（图c），其中，绿色：未服用抗生素；红色：服用抗生素；图d显示了抗生素种类对微生物稳定性的影响。

图b显示了抗生素对微生物多样性的影响，图c显示了抗生素种类对微生物多样性的影响，结果表明并无显著差异。

图d表明服用抗生素后，细菌相对丰度减少，其中双歧杆菌、假链状双歧杆菌、链状双歧杆菌等双歧杆菌属减少倍数最多。

（5）结合分类学和功能概况以测试病例和对照之间的差异， 在IA病例-对照队列研究中，健康对照组的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）水平更高，表明早期益生菌补充对IA具有保护作用，同时也发现IA对照组的齿双歧杆菌（Bifidobacterium dentium）数量较多，而IA病例的肺炎链球菌群平均丰度较高。在T1D病例-对照比较中，对照组的嗜热链球菌和乳球菌物种水平较高，这两种在乳制品中都很常见，而病例中含有较高水平的假双歧杆菌。

（6）对照儿童的微生物群含有更多的与发酵和短链脂肪酸生物合成通路相关的基因。

 

2018年跟肠道菌群相关的部分面上项目：

• 基于肠道菌群-肠肾轴TLR4信号通路探讨大黄结肠给药改善慢性肾衰作用机制的研究；

• 基于代谢组学的清肠化湿方上调真杆菌调整肠道菌群影响NLRP6炎症小体治疗溃疡性结肠炎机制研究；

• 肠道菌群与雌激素交互作用调控牙槽骨炎性吸收的机制研究；

• 苏茵解毒方调节肠道菌群代谢产物“解肾毒”保护肾脏的机理研究；

• 炎症性肠病中CCL5缺失导致肠道菌群紊乱引发Th17/Treg失衡的机制研究；

• 氧化应激诱发肠道菌群失调对慢阻肺营养不良的影响及其防治；

• 基于肠道菌群甘草多糖促进肠上皮γδT细胞分化的抗肿瘤作用及其机制研究；

• 移植物抗宿主病中肠道菌群紊乱介导的FPR2信号调控树突状细胞和异体反应性T细胞的致病机制及干预策略研究；

• 基于“肠道菌群-短链脂肪酸-肺部调节性T细胞”路径研究温肺化饮法治疗咳嗽变异性哮喘的分子机制；

• 肠道菌群-SIgA稳态在胃袖状切除术改善糖代谢中的作用机制研究；

• 调节肠道菌群生成不同浓度硫化氢影响GLP-1分泌及宿主糖代谢的机制研究；

• 基于甲基萘醌的肠道菌群共生机制及对糖尿病的影响；

• 基于出生队列研究生命早期抗生素-益生菌暴露对婴幼儿肠道菌群耐药性传递及其他健康结局的复杂关联；

• 疏肝饮通过肠道菌群调节肠易激综合征模型大鼠肠道五羟色胺合成的作用机制研究；

• 肠道菌群丁酸代谢紊乱通过多糖包被降解加重糖尿病脑缺血再灌注损伤研究 

• 二氢杨梅素通过调节“肠道菌群-ILC3”交互作用维持肠粘膜屏障功能预防NASH发生的作用及机制研究；

• 肠道菌群介导的内酯类组分C-位磺酸化代谢在穿心莲保肝利胆中的作用；

• 肠道菌群介导TAMs在脾虚湿阻型结肠癌发展中的作用机制；

• 基于肠道菌群与肠黏膜免疫对肠上皮细胞通透性的交互式调控研究汤剂微粒体系促活性成分吸收机制；

• 肠道菌群与胆汁酸的串话在妊娠糖尿病发病机制中的作用；

• 基于VDR/肠道菌群/肠黏膜屏障轴探讨大承气汤防治肠源性内毒素血症的作用和机制研究；

•  “肠道菌群-生物钟轴”在生命早期发育环境与糖代谢异常中的作用；

• 肠道菌群代谢产物短链脂肪酸调节α-synuclein的机制研究；

• DRA相关肠道菌群失调在调控肠道炎症中的作用及机制探讨；

 

 

基金、课题设计、科研辅导群

备注：入群学习

从以下20个热点入手，每天给大家分享干货：

1	miRNA非经典机制	11	肠道菌群
2	lncRNA的10种机制	12	细胞自噬
3	circRNA	13	细胞焦亡、铁死亡
4	ceRNA	14	间充质干细胞
5	转录因子	15	肿瘤干细胞
6	可变剪接	16	外泌体
7	SNP	17	氧化应激
8	泛素化修饰	18	调节性T细胞
9	组蛋白修饰	19	RNA甲基化修饰
10	蛋白激酶和磷酸酶	20	肿瘤微环境

而这些研究方向参与疾病发生发展过程的分子机制，可以归纳总结为一下几类研究：

①分子（DNA、RNA、蛋白质、小分子）的表观遗传修饰；

②分子拷贝数的表达变化差异；

③RNA分子的剪接加工、出核、细胞组织水平的时空变化研究；

④特殊的一群细胞类型研究、细胞通讯微环境研究；

⑤具有临床应用潜力的新技术（CRIPSR）或者载体（膜结构、细胞等）；

⑥关注细胞生理学现象：自噬、凋亡、线粒体失功等；