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字幕内容 嗨，大家好！我是LeBlack博士，讲7E单元，基因的突变和修复。
DNA双链断裂的修复，和BRCA基因（家族）。BRCA基因（家族）是乳腺癌基因（家族），事实证明这些基因在修复受损DNA方面非常重要。
我们对该单元的学习目标是了解双链断裂修复的机制，了解BRCA2在双链断裂修复中的作用，以及它（BRCA2的变异将）如何导致乳腺癌，并了解BRCA1基因在乳腺癌中的作用。
当两个DNA的拷贝之一发生灾难性损伤时，DNA通过重组双链修复断裂，一条染色体（上的损伤）。
在上一个视频中，我们讨论了一种通过简单地封闭这些端点来修复DNA的机制，而不能修复一整段DNA的损伤或丢失。
这（一整段DNA的损伤或丢失）是一个处理起来更复杂的事。
你细胞中每个染色体都有两个拷贝。如果它们中的一条发生双链断裂，会怎么样。
你可以用配对姐妹染色单体，用这条姐妹染色体的一些DNA来修复这种（双链断裂的）损伤。
好。首先发生的事情是在双链周围，修复双链断裂的末端。对吧
然后发生我们称为“链交换”的过程，来自姐妹染色单体之一的碱基的DNA与来自受损染色体的一些DNA配对，并且来自受损染色体的一段DNA侵入（姐妹染色体的）另一条链。
所以这里有了一个小空泡，原来完整染色体中的氢键被打破。来自受损染色体的一些DNA侵入到（姐妹染色体的）双链DNA中。
接下来发生的事情是从5'到3'方向的DNA合成，在这个方向将会合成一些DNA，并且将使用姐妹染色单体作为模板，下面这个链会合成一些DNA。
好。在这里也使用姐妹染色单体作为模板，在这里有交换DNA。好。你通过断开这条DNA，并用连接酶来封闭它的断口。
当你解决这个问题并连接你的DNA时，你会得到来自不同来源的拼凑的DNA序列。
所以在这条上面的原始DNA，也就是原来受损的DNA。我们有原来的、旧的DNA，还有一些新合成的DNA。
而另一条链，就是氢键连的一些旧DNA，也有一些从其姊妹染色质借用来的DNA，和一些新合成的DNA。
这对姐妹染色单体都有一些来自旧链的DNA和一些新合成的DNA。
但通过这种方式，可以修复双链DNA断裂的损伤。
如果那些参与基因修复的基因本身发生损伤突变，那接下来会发生什么，那就会发生细胞最终积累了太多的突变，最终导致癌症。
所以，就有了两个与乳腺癌相关的基因：BRCA1和BRCA2。
BRCA1基因位于17号染色体上，BRCA2基因位于13号染色体上。
这是这两种蛋白质的带状结构图。
让我们来谈谈BRCA2基因产物在修复DNA中的作用。
正常的BRCA2蛋白对于这种双链DNA修复非常重要。
所以你可以理解，当这个（BRCA2）基因本身发生突变时，这种类型的修复机制就会受到损害，这就是导致（基因组中）积累许多的突变，进而导致癌症。
BRCA2参与的第一步，是将一种非常重要的蛋白质rad51招募到DNA损伤部位。这里有DNA双链断裂，它已被处理过。
现在我们在这里有单链区域，BRCA2就在这里进行结合，双链在这里断了BRCA2蛋白就在这里招募rad51，rad51是一种非常特别、又很有趣的蛋白质。
如果你想研究一种非常独特的蛋白质，那rad51会很值得你研究。
在这里，rad51将自身包裹在单链区域周围的细丝中。然后在双链断裂区域，（BRCA2、rad51、断头的DNA单链，三者的复合物）侵入同源姐妹染色单体。它在姐妹染色单体上找到互补序列。并形成一种称为D环的东西，就是这样的东西，这个D环有助于入侵到姐妹链的双链中去。
这是另一张图，这里展示了一些额外地参与其中的蛋白质。
但基本上你要记住的是BRCA2基因（的蛋白产物）招募rad51（蛋白），然后rad51能够在姐妹染色单体的正确的DNA序列上进行入侵，在受损染色体上相反的、也发生断裂的地方。
这是一个更大的RAD BRCA2图，rad51在这个位置。它（rad51）正在取代其他蛋白质，它最终会完成链的入侵。
那么关于BRCA1，BRCA1是一种不同的蛋白质，它涉及不同的机制，有一些报道称BRCA1和BRCA2在双链断裂处相互作用。
但是BRCA1也与染色体的其他部分有关。
例如，这里有一篇论文描述了BRCA1在结构缩合的染色体区域重新唤醒重复DNA序列的作用（译者注：指BRCA1的突变会有唤醒作用）。换句话说，异染色质。
在着丝粒周围有卫星DNA高度重复的DNA，（微卫星DNA）应该会转录，（但如果BRCA1发生了突变），那接下来会发生什么。好吧，如果这样做（BRCA1发生变异），可能会让细胞生长停滞，可能会损伤同源重组，也就是BRCA2是参与的那个过程。实际上可能产生自发的断裂，并导致整个基因组不稳定的混乱。
所以当BRCA1肿瘤抑制基因突变时，会导致异染色质在不该转录时发生转录。然后，这会导致许多DNA损伤的问题，和异染色质完整性的大问题。
这些问题都与BRCA1基因的突变相关。
这是另一篇论文，讨论了BRCA1和BRCA2的作用以及同源重组，以及它们对修复电离辐射造成的损害是多么必不可少。
所以总结一下，双链断裂修复涉及在双链断裂处使用来自同源姐妹染色体区域的DNA；对DNA的断裂末端进行加工，并且发生链侵入，用不配对的链充当DNA合成的模板；然后在末端发生修补的链上进行切断，再连接好。
BRCA2基因编码的蛋白，会与rad51的蛋白相互作用，（rad51蛋白）与要加工的DNA单链的断点结合，并发生对（姐妹DNA）链的侵入。
发生了突变的BRCA2，会导致DNA修复错误。
BRCA1是一种非常不同的蛋白质。突变的（BRCA1）蛋白质，会导致染色体的串联沉默区域发生转录。这会导致整个染色体不稳定，和正常细胞周期检查点的破坏，随之而来的是不受控制的细胞增殖。 |
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