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文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(9) : 685-687 作者：韩志海 宋立成 单位：海军总医院 一、脓毒症继发凝血功能紊乱的监测指标和临床诊断标准 脓毒症凝血功能紊乱有两种形式：脓毒症继发弥散性血管内凝血(DIC)和脓毒症继发凝血病。统计结果显示，临床上50%～70%的脓毒症患者存在凝血功能紊乱，近35%的脓毒症患者能达到DIC标准[1]。 对DIC的预判发生是脓毒症抗凝治疗的一个重要指示信号。 目前广泛采用的DIC诊断标准是国际血栓与止血学会(ISTH)制定的DIC标准。日本急症医学会(JAAM)在2005年也制定了DIC评分标准，JAAM的DIC标准较ISTH标准能更及时地做出诊断，而且所有能被ISTH诊断的患者也符合JAAM标准。两个标准都认为，凝血途径中的几个标志物可用于脓毒症继发DIC的完善诊断：可溶纤维蛋白(soluble fibrin，SF)是DIC的敏感标志物，纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor－1，PAI－1)是调节纤溶的早期相，两种物质是在纤维蛋白形成前便增加的，而D－二聚体是在纤维蛋白形成后且凝血紊乱加重后增加的，可见SF和PAI－1是检测DIC前状态的凝血病的敏感性指标，D－二聚体是检测DIC发展的特异性指标。另外，90%的患者可以检测到天然抗凝途径如抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，ATⅢ)或者活化蛋白C(activated protein C，APC)的紊乱。凝血酶－抗凝血酶复合物(thrombin antithrombin complex, TAT－c)、PAI－1、APC可以有效判别脓毒症患者是否会进展为显性DIC，当联合3项指标时，受试者曲线下面积可以提高到0.95。TAT－c和PAI－1也可以很好地预测28 d病死率。因此，TAT－c、PAI－1和APC在脓毒症早期对于显性DIC的发生及脓毒症的进展均有很好的预测价值。还有研究结果显示，将新型脓毒症标志物Presepsin(可溶性CD14)与蛋白C组合应用，可以更好地预测急诊患者中脓毒症合并DIC的可能[2]。而相比之下，仅在15%～30%的脓毒症患者中可以检测到常用的总体凝血指标的紊乱(PT或APTT)[3]。 2017年ISTH制订了脓毒症诱导凝血病(sepsis－induced coagulopathy，SIC)标准，用于分类脓毒症引起的凝血功能紊乱[4]。结果显示，存在以INR和血小板界定的SIC的脓毒症患者病死率显著升高，并且SIC的严重程度也和病死率显著相关，随着SIC严重程度的增加，死亡风险也进一步增加[5]。与JAAM的DIC标准相比，SIC仅包含两项凝血指标，可以更快速地发现凝血紊乱，而且有研究结果显示，SIC在评价病情严重程度及预测28 d病死率方面与JAAM的DIC标准具有相似的效力，值得临床上进一步评价[6]。 凝血功能紊乱在脓毒症患者中十分普遍，从轻微的凝血指标紊乱到DIC都有可能发生。实验室检查的动态评估，尤其是DIC的预判，是判断是否介入脓毒症凝血功能紊乱的主要手段。因此，采用多样的、全面的凝血相关因子的检测，可以显著提高DIC及凝血病的诊断速度，有助于及早做出治疗决策。然而不同地区及经济、医疗水平的差异，上述标志物的检测并不是十分普遍应用于临床。找到可用的快速、准确、简便的检测手段，能够帮助ICU医生迅速辨别凝血紊乱的出现，尤其是预判DIC的发生，显得尤其迫切。 脓毒症抗凝治疗的核心在于重建脓毒症炎症与凝血/抗凝系统的平衡，同时并不干扰机体对抗感染的免疫防御能力。通过维持凝血稳定达到改善病情严重程度及病死率的目的，一直是脓毒症治疗不断探索的方向，然而多年的临床研究的结论的不确定性让脓毒症的抗凝之路充满坎坷。 早期实验研究均证明了组织因子通道抑制剂(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)在炎症与凝血调节方面的有效性，然而进行的关于TFPI治疗脓毒症的OPTIMIST临床试验中，并没有发现这种药物可以改善严重脓毒症及高水平INR患者的临床结局，并且出血风险增高。随后进行的CAPTIVATE研究结果显示，TFPI虽然可以改善重症社区获得性肺炎几项凝血指标，但没有显著改善病死率[7]。 在ATⅢ的应用中也面临同样的问题。虽然前期大量研究证明ATⅢ与脓毒症严重程度之间显著的相关性，并且ATⅢ具有抗炎活性，被认为在脓毒症、脓毒性休克/DIC等导致的获得性的AT缺乏中是有治疗价值的。但是2016年ICM公布荟萃分析结果显示，ATⅢ对于脓毒症及DIC患者生存率并没有显著性影响[8]。可能基于此，2016年的拯救脓毒症运动中，明确提出反对ATⅢ在脓毒症及脓毒症休克中的应用[9]。 2001年的PROWESS研究证实APC使重症脓毒症降低6.1%的绝对病死率和19.4%的相对病死率，2004和2008年的拯救脓毒症指南对其在重症脓毒症中的应用做出推荐，然而，此后关于APC在非重症脓毒症和儿童中并无确切疗效的研究也出现了。2012年再次对APC进行评估的PROWESS－SHOCK的结果提示APC和安慰剂对脓毒症休克患者的病死率之间是没有差异的(分别为24.2%和26.4%，P＝0.31)[10]，同年，此药物退市。 肝素因其可以增强ATⅢ的活性从而降低凝血酶的产生而广泛用于抗凝治疗。目前发现肝素的生物活性不光是抗凝，同时具有抑菌、抗炎、抑制纤维化等作用。荟萃分析结果显示，肝素治疗可以降低严重脓毒症患者的病死率并且不会增加出血风险[11]。但此后对肝素在脓毒症治疗的一个更加严谨的荟萃分析结果显示，既往的临床研究存在偏倚风险较大，无法得出确切的结论[12]，在感染导致的脓毒症、脓毒性休克、DIC中应用肝素可能与病死率的降低相关，然而总体的影响仍不确定。肝素应用的安全性也需要进一步证实，因为肝素导致的严重出血的可能仍不能排除。我们仍需要更多严格质控的RCT研究来评估肝素在脓毒症、脓毒性休克治疗中的安全性及有效性。 重组人可溶性血栓调节蛋白(recombinant human soluble thrombomodulin，rh－TM)是目前最有希望用于严重脓毒症治疗的药物，其最主要的作用机制是通过蛋白C系统发挥抗凝功能。2015年曾有一项荟萃分析总结2011—2013年的3项RCT研究及9项观察性研究发现[13]，rh－TM可以降低脓毒症诱导DIC的28 d病死率，然而9项观察性研究采用的DIC诊断标准均为JAAM的DIC标准，3项RCT研究分别采用了JMHW、JAAM、ISTH的DIC标准。虽然9项观察性研究均显示出rh－TM对生存率的改善，但是3项RCT研究纳入的患者数量并不多，且生存获益不明显，特别是Vincent等进行的Ⅱb期研究结果显示，rh－TM对危重症患者安全性高，在改善脓毒症继发凝血功能障碍方面有显著作用，但是在改善28 d生存率方面效果不显著。此后有很多关于rh－TM在脓毒症救治中的动物实验和回顾性研究，这些研究均提示其在脓毒症及合并症(DIC、ARDS等)中的显著作用，目前人们对rh－TM的应用前景抱有很大期望，一项Ⅲb期的临床实验正在进行中。 抗凝药物在脓毒症中的应用所面临的挑战笔者认为有如下几个原因：(1) APC在2004年开始被推荐，直至2012年退市，这期间尽管缺少创新且有效的脓毒症治疗方法，但是病死率有显著的下降，这可能与治疗过程的改善密切相关，其中包括抗生素的早期应用、早期目标指向治疗、通气策略的改进(特别是保护性通气策略)和重症医护人员素质的提高[14]。APC前后的研究事实告诉我们，十年前在有效治疗措施较少的情况下，某项药物是有可能发挥很显著的作用的；十年左右时间内，综合治疗策略的发展使得前后安慰剂组的生存率已经有了很大的改善，而目前，很难证实哪种单独的治疗方案或药物可以显著改善生存率。(2)部分研究也证实包括AT、TM等在内的药物有效性，但是也有RCT研究采用ISTH标准显示，rh－TM并没有显示出改善病死率的优势，因此采用统一的合理的标准确定合适的目标人群是下一步临床研究的重要基础。(3)从凝血平衡的角度来讲，重症感染时，不但存在天然抗凝途径受损，凝血级联反应的启动也消耗大量的凝血因子，并且脓毒症造成的包括肝脏在内的多器官功能损害也会引起凝血因子的合成不足[1]。凝血系统作为一种基础的、复杂的防御反应，目的是维持促凝、抗凝、纤溶系统的平衡，既要避免血栓的大量形成，也要避免因抗凝过度造成的严重出血。各种凝血因子要维持在一个合理的水平之内，过度的消耗导致水平的严重降低不但是对凝血系统的打击，也是对宿主防御系统的破坏，因此目前多种脓毒症抗凝治疗效果不显著的一个原因是在补充抗凝因子的同时，没有关注促凝系统各凝血因子的变化情况。治疗的目的应该是将各因子达到稳定的水平。这可能是脓毒症凝血调节治疗获得显著疗效的一个突破点。 总之，脓毒症抗凝治疗的决策一波三折，凝血与炎症途径的研究也是充满坎坷。但伴随着一次次失败的是认识的不断加深，我们希望更多的基础及RCT研究能确定脓毒症时更确切的DIC标准以及新的简单、快速、准确的生物标志物；我们希望下一步的研究能够找到脓毒症患者抗凝治疗更受益的人群；我们更希望更多的临床研究能找到脓毒症抗凝疗效确切的药物。 参考文献（略） |
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