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背景 2018年1月26日，欧洲药品管理局（EMA）下属临床药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）发布通知，接受药物警戒风险评估委员会（PRAC）经投票多数同意的建议，暂停羟乙基淀粉（HES）注射液在欧盟的上市许可。 此次暂停建议是基于两项回顾性、非干预观察性药物应用研究（DUS）的结果，涉及欧盟共9个国家3890例患者，反映欧盟部分国家的医生对欧盟现行HES说明书在用药指征方面的依从性不高，致使HES溶液仍在一定程度上被用于说明书禁忌的危重症以及脓毒症患者（超适应证率为34%）；然而，在这两项DUS中并没有发现新的与超适应证使用相关的安全性问题，这与欧盟最近的药物警戒数据的定期安全更新报告完全一致。 PRAC/EMA特邀的特别专家组针对该问题的讨论存在较大争议。专家组表示，HES在治疗急性失血导致的低血容量中发挥了重要作用，建议维持HES产品在欧洲国家的使用。在CMDh建议暂停的投票结果中，有13个成员国持反对意见，“认为当前暂停含HES药品上市许可与药物的不良风险之间存在不一致性，因为该结论并非基于任何新的风险数据，并且很可能影响一些面临紧急状况的患者的用药”。 由于CMDh未达成全体一致共识，其决定将被提交至欧洲委员会以获得最终决定。 专家简介
杨尹默教授 北京大学第一医院普外科主任医师，教授，博士研究生导师，北京大学肝癌研究中心副主任。 学会、学术任职 中华医学会外科学分会胰腺学组副组长 美国外科学院委员（FACS） 期刊编委 《中华肝胆外科杂志》副主编 《中华外科杂志》编委 《中华普通外科杂志》编委 《中华实验外科杂志》编委 《中华胰腺病杂志》编委 《中华临床营养杂志》编委 《中华疝和腹壁外科杂志》编委 《中国实用外科杂志》编委 《世界胃肠病学杂志》编委 《英国医学杂志中文版(BMJ)》编委 《Langenbeck Archives of Surgery》编委 访谈内容 请您谈一谈对羟乙基淀粉面临在欧盟范围暂停上市许可的看法。 杨尹默教授：对于“暂停”这个事件，不必大惊小怪，更无需世界末日之感，任何事物都有两面性，任何药物也都有适应证与禁忌证。HES 130/0.4在国内外10余年的临床应用表明，在适应证范围内合理应用，其具有安全性与有效性，在术中低血容量纠正及液体治疗方面，这个产品功不可没，成功救治了大量患者。诚然，不应因为其正面作用而放大与拓展其应用指证，导致临床的滥用，这是我们不提倡的，也是PRAC此次建议的初衷；另一方面，也不应因为其负面作用而否定其正面作用，更不应制造新闻噱头误导舆论，从2013年EMA及2014年CFDA对HES应用指证的再次审核来评价，也是对HES正面作用的肯定。适应证范围內用药，是临床医生应秉持的基本原则，我们相信，通过PRAC此次建议，会更加提高与促进对HES临床使用的规范性，最大范围内保障用药安全，减少不良反应，从而使患者最大获益。 羟乙基淀粉欧盟范围“暂停销售”是否会引发临床使用的争议？ 杨尹默教授：据我所知，上述建议在讨论过程中就存在争议，最终以15：13票通过“暂停”的建议。专家组成员表达了对“暂停”的担忧，认为会影响一些面临紧急状况的患者的用药。对于我们，首先需要深入了解这个建议提出的理由及依据是什么，从EMA网站上公布的信息来看，有几个关于HES安全性的关键信息是需要我们了解： 1. DUS研究是一项回顾性的非干预观察性研究，涉及欧盟多个国家，目的是观察欧盟医生对2013年修订的关于HES产品说明书的依从性。结果显示临床医生对现行说明书的依从性不高，HES被部分用于脓毒症等危重症患者和肾损伤患者，此有悖于临床用药指征，但在这两项DUS中并未发现新的安全性问题及由此导致的不良结果。 2. 除此之外，自2014年至今，由HES在欧盟和我国上市后的不良反应监测以及发表的随机、前瞻性临床试验研究结果，也没有发现任何新的或非预期的安全性问题。 3.PRAC/EMA特邀的特别专家组讨论过程中也同样建议，在失血状态下需要HES治疗低血容量，并建议在欧洲市场保留HES产品。 无论从DUS研究结果、前瞻性随机研究，还是上市后不良反应监测的结果以及欧盟特别专家组意见来评价，对HES的安全性与有效性予以肯定，我们需要重视的是在适应证的范围内严谨而规范地应用这一产品。 请您谈一谈，HES在实际临床应用中是否有其独特价值？ 杨尹默教授：2013年以来，HES在我国的广泛应用中并未见严重不良反应，救助了大量患者，节约了大量的血制品。由于血源短缺，费用昂贵，目前国家对血制品的管控非常严格，血制品紧张会进一步加剧。手术过程中单纯依靠晶体液进行容量补充往往无法满足需求，而HES有很好的替代作用。因此，对于非重症及非脓毒症患者，特别是对于外科或创伤患者，HES有较大应用价值。 请您谈一谈，近年来加速康复外科的迅速发展是否需要我们更加重视以及规范围术期液体治疗？ 杨尹默教授：近十年来，加速康复外科（enhanced recovery aftersurgery，ERAS）的理念及路径在我国有了较为迅速的普及和应用。2018年伊始，《中国实用外科杂志》与《中华麻醉学杂志》联合发表了《加速康复外科中国专家共识及路径管理指南（2018 版）》。在谈及“围术期液体治疗”时指出：术中液体管理提倡以目标为导向的液体治疗（goal-directed fluid therapy，GDFT）理念，在尽量减少机体体液量改变的基础上，既要避免容量不足，也要避免容量负荷过重。容量不足可导致机体灌注不足和器官功能障碍，而水钠潴留则是术后肠麻痹及相关并发症发生的原因之一。因此，建议术中以平衡盐液维持出入量平衡，对于无肾功能损害及凝血机制障碍的病人，术中可适当给予胶体溶液。羟乙基淀粉（HES 130/0.4）因分子质量相对集中且较小、降解快、安全性更好等特点，适合与传统晶体液配合进行容量管理。有证据表明腹部手术给予羟乙基淀粉130/0.4溶液，在维持围术期体液平衡、降低吻合口漏风险等方面具有优势。 |
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