在乳腺癌骨转移患者中，绝大多数为溶骨和混合性转移，而成骨性转移相对少见[1]，但临床时有误诊误治的患者。我们在临床工作中长期收集成骨转移的病例，认真追踪随访，分析疾病过程和临床处理方法，提出以下有关乳腺癌成骨转移患者的诊治理念和策略，以期与同道切磋商讨。 一、乳腺癌成骨转移的诊断 乳腺癌成骨转移基于X线诊断，所以它无法通过骨扫描、磁共振成像和PET检查获得。虽然CT也是利用X线产生的二维断层图像，但是乳腺癌患者通常从医院得到的只是肺窗、纵隔窗和软组织窗的CT片，无法观察骨转移病变，也无法辨别骨转移的类型。因为骨骼的组织密度与其他组织完全不同，必须调整CT的窗宽、窗位，通过骨窗扫描才能显示骨骼的图像和病变。 乳腺癌患者的骨窗扫描存在两种来源的成骨图像，需要鉴别并说明。一种是溶骨和混合性转移患者在接受抗乳腺癌治疗后的有效表现，针对这类疾病的诊治原则，我们已有另文阐述[2]。面对这种患者，有的放射诊断科医师却报告为'治疗后病变继续恶化进展，从溶骨性转移变为成骨性转移'，混淆了骨转移的分型及因果关系，给临床造成错觉。 而真正的成骨转移患者，他们没有经历过溶骨性转移，也不伴有内脏或软组织转移的背景。他们经常发生在乳腺癌术后、辅助治疗期间或之后的无病状态。但有不少医师为了迎合一元化的解释，情愿相信所有的成骨改变都是由溶骨转移治疗后产生的。他们猜测，这些患者只是在辅助治疗或者新辅助治疗之前，遗漏了溶骨转移的诊断。但是临床实践告诉我们，以上说法并不可靠。因为我们发现了十分罕见的术前Ⅳ期乳腺癌患者，在初诊乳腺癌的同时，就已经存在成骨转移的全身播散表现，这些患者从来没有接受过任何抗肿瘤治疗，因此乳腺癌成骨转移均是由溶骨转移治疗导致的观点是错误的。 在临床工作中，成骨转移的诊断非常重要。但凡明确是单纯的成骨转移患者，应考虑其自身特点，避免过度处理。如果同时伴有其他部位转移，特别是内脏转移，预后明显变坏，必须根据其他部位的病情变化安排治疗；如果是术前Ⅳ期的成骨转移患者，也应首先顾及原发病灶的治疗[3]。 二、乳腺癌成骨转移药物疗效的评价 骨转移的疗效评价一直是临床上比较混乱的问题。即使常见的溶骨转移或混合性转移的疗效评价，也存在观点分歧。有很多学者始终强调溶骨转移评价的困难。我国的教科书、指南及共识都泛化乃至回避骨转移药物疗效的评价[2]，而其中成骨转移问题更鲜有关注。 2010年，美国MD安德森癌症治疗中心(MD Anderson Cancer Center，MDA)建立了骨转移的MDA疗效评价标准，因为多数骨转移患者同时存在溶骨和成骨表现，因此未分设各自的亚组[4]。只是根据溶骨转移的特点来阐述骨转移的评价要点。由此导致了非常遗憾的结果，MDA标准并没有为单纯的成骨转移患者列出清晰的评价标准。 我们再追溯到1981年颁布的世界卫生组织(World Health Organization，WHO)骨转移疗效标准。该标准以X线平片作为主要评价手段，认为溶骨性转移病灶治疗后出现钙化是部分缓解(partial response, PR)的表现；而成骨转移则相反，其有效征象是骨质密度的降低。但不管是溶骨还是成骨转移的疾病进展(progressive disease, PD)，均表现为原有病灶的扩大和(或)出现新病灶[5]。 骨扫描的使用使药物治疗的评价更加扑朔迷离，因为即使治疗有效，示踪剂的摄取在短期内也可能增加，出现所谓的闪烁现象，误导临床的判断[6]。所以我们一直强调，骨扫描对骨转移只能起到粗筛的作用，它既不能诊断骨转移，更不能评价药物治疗的效果[2]。 在应用WHO标准的30多年中，从过去的X线检查，到如今的CT骨窗扫描，我们始终没有发现成骨转移的有效患者。最近，我们收治1例激素受体(hormone receptor, HR)阳性的内脏、软组织多处转移，同时伴有广泛成骨病灶的乳腺癌患者(图1)。该患者虽然不是单纯的成骨转移，但是治疗后成骨病灶的变化却使我们恍然大悟，打破了WHO成骨转移有效标准的长期桎梏。该患者在切除卵巢应用依西美坦4个月后，全身病变普遍好转，但同时成骨病灶明显增大、增多(图2)。我们参照患者体质改善及其他病灶缩小的疗效，判断这种成骨增大增多的现象是成骨转移的有效表现。其实几乎所有基于PET－CT的研究均显示，成骨病灶的代谢活性明显低于溶骨病灶和混合性病灶，甚至还低于CT没有发现病变的隐匿性骨转移灶[7,8,9]，这就更加印证了这些增大、增多的成骨病灶不可能是恶化进展的表现。 令我们不安的是，如果这例患者没有同时存在的其他病灶佐证，也就很可能与以往病例相同，按照WHO的标准，成骨病灶增大、增多是成骨转移病情加重的表现，而WHO的标准与患者的实际情况南辕北辙，给临床诊治造成混乱。而MDA标准尽管没有单独列出成骨转移的亚组，但是也笼统认为，骨转移病灶扩大和新增是患者恶化的表现。 鉴于以上情况，我们认为，不能将成骨病灶的增多、增大判断是成骨转移患者恶化进展的表现，应当看作是治疗有效的征象。而成骨病灶的骨质密度减低，出现溶骨改变，才是病情恶化的表现，需要启动下一线治疗。 三、乳腺癌成骨转移的形成机制 目前，成骨性转移的形成机制并不明确[10]。我们曾收治1例乳腺癌术后患者，PET－CT显示多部位的骨转移，虽然骨窗CT没有发现病变，当地医师还是给予5个周期的长春瑞滨、顺铂和唑来膦酸治疗。化疗后再查骨窗CT，发现PET－CT显示的所有转移部位均已变为典型的成骨改变(图3)，其表现与乳腺癌单纯成骨转移的CT骨窗图像完全一致。此例患者就是文献[8]中提到的隐匿性转移。只是在有效治疗的干预下，隐匿病灶还没有来得及溶骨破坏，就直接转向稳定修复了。此例患者因为是治疗有效后造成的成骨状态，因此不属于真正的成骨转移，也不能按成骨转移的理念处理。 而真正的成骨转移患者，我们从逻辑推断，也很可能经历了这样一个既相似、又不完全相同的过程。这些患者虽然过去没有罹患骨转移的病史，也没有进行PET检查，但在骨骼中肯定存在隐匿病灶，这是成骨转移的起始原点。因为这些患者没有接受过抗乳腺癌治疗，我们只能推断，体内存在某种因素，促使这些隐匿病灶一开始就跳过了溶骨破坏的阶段，直接进入稳定修复的成骨状态。 目前，成骨转移机制的研究多集中于前列腺癌。有研究显示，成骨细胞的生长和分化与Cbfa1、Ⅰ型胶原、骨钙素和骨桥蛋白的表达增加相关[11]。骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的作用促进成骨细胞活性[12]。前列腺癌细胞可通过诱导内皮细胞转化为成骨细胞促使成骨转移发生[13]。而有关乳腺癌成骨机制的研究尚不多见。 但是我们提出的上述临床推断思路也能够解释，骨转移治疗后新出现的成骨病灶确是治疗有效表现。因为无论是溶骨转移，还是成骨转移患者，虽然治疗前目标病灶周边或远隔部位的骨窗扫描没有异常发现，但是该处早已存在隐匿病灶，经过有效治疗就直接变为稳定修复的成骨状态(图2)。因此，无论是哪种类型的骨转移患者，只要治疗后在原来正常部位出现新的成骨病灶，都应该按效不更方的原则继续处理。 四、乳腺癌单纯成骨转移患者的治疗 美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)历年发布的指南均没有对乳腺癌骨转移患者进行溶骨和成骨的分组，更没有建议分类处理，只是要求加用双膦酸盐等骨修饰剂。但是如果在临床工作中，我们不能清醒地认识到成骨转移是一种特殊的稳定修复状态，就会陷入治疗的误区。 绝大多数医师会因为在无病生存的乳腺癌患者体内突然发现成骨病灶，就判断是PD表现。特别是存在高危因素的患者，如术前分期为T3～T4期，术后病理显示有≥4个转移淋巴结，人表皮生长因子受体2阳性未用曲妥珠单抗辅助治疗，甚至血清肿瘤标志物增高，有骨扫描、PET－CT或磁共振提示骨转移，穿刺病理证实乳腺癌骨转移时，更会按照溶骨转移的思路，开始成骨转移的解救治疗。 其实大家并不清楚成骨转移的有效表现是什么，而又都恐惧那些无法消退、甚至还在不断增多的成骨病灶，一般不敢应用内分泌治疗，而愿意长期化疗。我们经常遇到成骨稳定的患者连续应用卡培他滨达数年之久，出现手足综合征，也不停药；有的患者因为成骨病灶增多、增大，不停地变换治疗方案，常规药物用完以后，还在自费应用昂贵新药；有的还对成骨病灶施行放疗或者骨水泥。 目前，所谓骨转移患者都必须应用双膦酸盐的概念已经深入人心。有的成骨转移患者长期用药，肾功能损坏被迫停药时，还在忧心忡忡'不用骨头保护针，我的成骨转移怎么办'；有的连续多年应用双膦酸盐，坚持不肯停药，终究酿成颌骨坏死。整个成骨转移的治疗变成了一个看不到尽头、没有疗效期盼、还时有药物毒副反应逆袭的漫长过程。 为此我们明确提出成骨转移无为而治的理念。既然患者一开始就出现了成骨修复，那就不要随意打破机体已经建立的平衡，而要尽量延长这种稳定的局面。其实这也是我们一贯倡导的效不更方、无效必改治疗原则的体现。如果HR阳性当然适用内分泌治疗；如果在辅助内分泌治疗阶段出现的成骨转移，则一定继续沿用原来药物治疗；如果HR阴性和(或)人表皮生长因子受体2阳性，只观察不治疗，待出现溶骨转移或内脏转移后，再用化疗和(或)靶向治疗。 如果是术前Ⅳ期的成骨转移患者，虽然已经有全身播散的病变，但是因为这种全身播散已经处于稳定修复状态，并不妨碍原发病灶的积极处理。无论患者是否采用新辅助化疗，只要原发灶能够达到手术条件，就可以手术切除；如有适应证，也可以针对引流区域进行辅助放疗，以达到最充分的局部治疗。 另外，成骨转移的患者一般不存在骨转移相关事件的风险，例如无高钙血症、无骨痛症状、无负重长骨骨折及转移椎体压迫脊髓的可能、无局部放疗和手术的预期，就不必应用双膦酸盐，以免给患者带来肾功能损害和上下颌骨坏死等痛苦。 目前，虽然临床上缺乏乳腺癌成骨转移的大宗病例报道，也没有在循证医学基础上形成的共识和指南，但是实践是检验真理的唯一标准，我们只有通过具体病例的深入剖析，务真求实，逐渐积累，才能提高乳腺癌骨转移的的临床诊治水平。
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