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文丨癌度医学部 泰瑞沙，也就是奥希替尼（代号AZD9291）是目前肺腺癌EGFR基因突变治疗的最后一道防线，一旦泰瑞沙耐药了，后面的治疗路径会非常难走。 曾经有案例报道过耐药后出现C797S突变，使用AP26113（布格替尼）联合爱必妥治疗有效的案例，但是该方案还没有到大规模临床研究的阶段，未被大量的临床数据证实，且C797S突变在泰瑞沙耐药的突变中占比很小。 关于泰瑞沙耐药，我们究竟还能不能找到其他办法呢？刚刚发布在Nature Medicine的一篇研究给出了启示，癌度与大家一起来看一下： 鉴于本研究论文较强的专业性，我们尽量使用浅显语言编辑该文，有余力的朋友可以通过参考文献自行下载阅读。 耐药是个缓慢的过程 靶向药物起效的时候，最开始患者的感觉会很好，就像是正常人一样，这个时候大家最容易放松警惕，因为从CT上看病灶没有增大，甚至还缩小，病人的体感也很好。 但往往在此时，耐药的癌细胞就已经出现了，没有耐药的癌细胞不断被杀死，耐药的这部分存活了下来，等积累到一定阶段之后，才会开始表现为肿瘤病灶增大，病人体感不适。 所以耐药并不是突然出现的，它是一种积累，是一个长期缓慢过程的最终结果。 从这个角度出发，我们所能够想到的解决耐药的办法有两个，一是换一个新的药物再去杀死他们，另一个就是尽量想办法，避免耐药癌细胞积少成多，或者不让他们产生。 上面是一张细胞学实验证实的耐药模型，纵轴为癌细胞数量，横轴为时间。可以看到细胞学试验在3—9天的时候耐药克隆就会出现，它们会在6星期成气候，表现为对三代药物的耐药。 人体使用靶向药物的周期和耐药时间会更长一点，但是逻辑和道理其实是一样的。解决靶向药物耐药，一定要未雨绸缪，真正等到完全耐药了，其实办法就真的不多了。 极光激酶A和三代药物联合 这项研究发布在著名医学期刊Nature medicine上，关于为什么科学家找到的是听起来很绕口的 极光激酶A的抑制剂去和三代药物联合，这里不再细说，里面涉及到太多的科研过程。 我们主要看他们的试验结果： 极光激酶A有很多种抑制剂，其中比较好的是Alisertib （MLN8237），最近有报道这个药物和紫杉醇联合治疗乳腺癌。 在上面这两张图里，癌细胞被染成紫色，颜色越深就代表着癌细胞数量越多，我们通过这个结果的前四列可以看到，三代药物的泰瑞沙单药，极光激酶A单药，或者右边的CO-1686单药最终都不能令癌细胞凋亡。 但是如果将泰瑞沙和Alisertib这两种药物联合起来，癌细胞几乎是完全消失（第四列），看上图的红色框线里，几乎没有任何癌细胞残留，被消灭的干干净净！ 接下来试验者进行了动物实验，将这些癌细胞移植到小白鼠模型里面，看老鼠身上的肿瘤病灶大小变化。 上图中紫色线条所代表的是联合用药的数据，最终结果与细胞试验保持着高度一致，三代药物泰瑞沙和极光激酶A的联合达到了非常好的效果，肿瘤病灶相比基线缩小了很多。 人体癌病灶移植模型试验 上面所提到的癌细胞全部都是在体外培养出来的，为了进一步证实效果，如果我们再进一步。将实际癌症病人的肿瘤病灶移植到老鼠身上，再次进行药物联合试验，效果会如何呢？ 在下面这两张数据统计图里，横轴是时间，纵轴是肿瘤病灶大小，蓝色线条为对照组，绿色线条为CO-1686或泰瑞沙单药，红色为极光激酶A抑制剂单药，紫色线条则是CO-1686或泰瑞沙和极光激酶A抑制剂联合。 我们可以看到，随着时间的推移，最下面这个紫色线条（泰瑞沙和极光激酶A抑制剂联合）的肿瘤病灶一直在减小，几乎完全没有增长过。 将这两种药物的联合使用的效果，真是杠杠的。 要说为何是极光激酶A，而不是其他的什么药物呢？这个相对复杂，研究者推理了一个可能的机制图，下面是图示。也就是可能在同时抑制极光激酶A和EGFR，就在BIM上游解决了问题，完全抑制了耐药。 而且研究者发现，要是癌细胞进化出对三代药物耐药的突变，它们必须是依赖极光激酶A的，如果在最开始将其阻断，那么可能就从根本上解决了三代药物耐药的问题。
疑问和总结 我们进行总结一下，虽然是一个利好的消息，但是也有一些疑惑。
关于泰瑞沙和极光激酶A抑制剂的联合研究，癌度就给大家介绍到这里，这一研究的后续我们也会继续关注并保持更新，欢迎关注癌度公众号，留意我们每天发布的文章。 癌度，陪伴您走好抗癌的每一步。 参考文献： 1、Khyati N. Shah et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer, Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0264-7 2、https:///news/2018-11-cancer-achilles-heel-drug-resistant-tumors.html
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