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撰文丨关越 责编丨迦溆 图片来源：https://www./ T细胞作为人体免疫系统的一部分，是机体健康的重要“守护者”，可以及时识别并清除体内突变细胞，防止肿瘤的发生。不过道高一尺魔高一丈，部分肿瘤细胞也会通过激活PD-1分子让免疫系统“刹车”，从而躲避T细胞的杀伤，导致肿瘤的发生发展。在临床上，阻断PD-1通路的抗体药物可以恢复病人自身的抗肿瘤免疫功能，达到治疗肿瘤的目的。这类药物目前已经取得巨大的成功，可以治疗肺癌、肝癌、肾癌等10多种肿瘤。PD-1的发现者Tasuku Honjo由此获得了2018年的诺贝尔生理与医学奖（深度梳理丨2018年诺贝尔生理学或医学奖到底应该发给谁？）。然而，PD-1为什么在肿瘤微环境中如此“活跃”这一重要科学问题还没有得到很好的解释？ PD-1/PD-L1信号在肿瘤免疫抑制过程中起重要作用，介导肿瘤细胞免疫逃逸。与B7:CD28/CTLA-4在体内大量表达相比，PD-1/PD-L1的表达和发挥作用更局限在肿瘤局部。PD-L1的表达更具有肿瘤特异性，通常表达在肿瘤细胞，内皮细胞或巨噬细胞，树突状细胞等免疫细胞中，并参与肿瘤微环境的免疫调节。基因突变，炎性信号比如IFN-γ以及肿瘤细胞中异常的信号如MYC，NF-kB，PI3K等均可以上调PD-L1的表达【1】。此外，PD-L1在蛋白水平上受调控也成了近两年有趣的发现。CMTM6结合PD-L1从而稳定PD-L1在细胞表面使PD-L1免受降解【2, 3】。哈佛医学院魏文毅组也发现CDK4通过泛素化途径间接调控PD-L1【4】。PD-1主要表达在T细胞和前体B细胞中。在感染等T细胞被活化的情况下， PD-1表达升高负向调节T细胞活化信号，从而维持机体稳态，因此是免疫反应的“刹车”系统。PD-1的动态表达对T细胞发挥功能起重要作用。PD-1的表达主要受TCR信号调控。对PD-1调控新机制的研究不仅能促进我们对肿瘤免疫的了解，更有助于开发和优化免疫疗法。 2018年11月29日凌晨，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究员课题组在Nature上发表了题为FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells的论文【5】，首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制，以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。 许琛琦团队从一个新的角度去研究PD-1的调控机制。他们发现PD-1在正常的T细胞活化中存在一个快速降解过程，并且鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38。FBXO38是PD-1的E3泛素连接酶, 可以介导PD-1Lsy48位点的泛素化从而促进PD-1在蛋白酶体进行降解，因此保证PD-1维持正常水平和T细胞正常功能。在Fbxo38条件性敲除小鼠中，T细胞TCR和CD28信号未受影响，但肿瘤浸润淋巴细胞中PD-1高表达，而导致小鼠体内肿瘤快速生长。抗PD-1治疗可以消除Fbxo38缺失对小鼠体内肿瘤生长的促进作用。这提示了PD-1是Fbxo38在T细胞中的主要下游靶点。 在人或小鼠的肿瘤组织中，肿瘤浸润T淋巴细胞中Fbxo38表达较低，这可能导致PD-1不能被正常降解，T细胞因此“受困”于那些原本应该被降解的PD-1，抗肿瘤免疫反应被抑制。 许琛琦团队进一步发现，白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度，让PD-1回归“正常指标”，从而提高T细胞的抗肿瘤功能。白介素2已经是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物，对PD-1的调控应该是其临床效果背后的机制之一。需要指出的是，白介素2由于副作用大没能在临床上广泛应用。今后可以优化白介素2的剂型和用量，并且探索它与其它药物联合治疗的前景。 总的来说，该项研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制，有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答并设计新的肿瘤免疫治疗方法。 据悉，本研究主要由中科院生化与细胞所许琛琦研究组完成，博士研究生孟祥波和刘希伟为共同第一作者；在论文中做出贡献的还有多个科研团队，包括南方医科大学杨巍教授，中山大学魏来教授、周鹏辉教授，复旦大学医学院附属中山医院黄晓武教授，生化与细胞所刘小龙研究员和胡荣贵研究员以及美国MD Anderson癌症中心孙少聪教授。 图为许琛琦研究员获得2017“中源协和生命医学奖”以表彰他在T细胞活性调控以及抗肿瘤功能方面的创新性贡献。值得一提的是，2018年10月，在中国生物化学与分子生物学会第十二次全国会员代表大会暨2018年全国学术会议在，许琛琦研究员荣获了第三届“Promega 生物化学奖”。 参考文献 1. Sun, C., R. Mezzadra, and T. N. Schumacher. 2018. Regulation and Function of the PD-L1 Checkpoint. Immunity 48: 434-452. 2. Mezzadra, R., C. Sun, L. T. Jae, R. Gomez-Eerland, E. de Vries, W. Wu, et al. 2017. Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators. Nature 549: 106-110. 3. Burr, M. L., C. E. Sparbier, Y. C. Chan, J. C. Williamson, K. Woods, P. A. Beavis, et al. 2017. CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumour immunity. Nature 549: 101-105. 4. Zhang, J., X. Bu, H. Wang, Y. Zhu, Y. Geng, N. T. Nihira, et al. 2018. Cyclin D-CDK4 kinase destabilizes PD-L1 via cullin 3-SPOP to control cancer immune surveillance. Nature 553: 91-95. 5. Meng X, Liu X, Guo X, Jiang S, Chen T, Hu Z, at al. 2018. FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells. Nature. |
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