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自2006年，首个PD-1单抗nivolumab开展临床试验以来，到目前为止，FDA已经批准了一共六款PD1/PDL1抗体药物，PD1/PDL1抗体药物已经成为肿瘤免疫领域的重要组成部分。 与此同时，PD1/PDL1抗体药物临床试验的数量显著增长，已经从2006年的区区一项，增长至2018年目前的2250项！
11月28日，由纽约癌症研究所（CRI）唐钧博士领衔的《PD1/PDL1免疫检查点抑制剂临床试验现状》调查报告重磅公布！内容发表在著名期刊Nature Reviews Drug Discovery（影响因子50.167）上。
纽约癌症研究所是一家非盈利的学术组织，致力于癌症免疫治疗领域方面的研究已经超过65年。在这项报告中，唐博士主要分析了当前PD1/PDL1抗体药物相关临床试验的现状，并与2017年9月另外一项调查报告的结果进行比较。 临床试验蓬勃发展背后，低效研究设计泛滥，患者缺口巨大 调查报告指出，在这一年的时间里（2017年9月至2018年9月），又有748项临床试验最新开展，活跃状态的临床试验共计有2250项。在这2250项临床试验中，1716项临床试验的治疗方案为PD1/PDL1抗体药物与其他癌症疗法相联合。 PD1/PDL1免疫检查点抑制剂临床试验现状 虽然，目前仅有两项PD1联合疗法获得FDA批准（nivolumab＋ipilimumab和pembrolizumab＋化疗），但是，其他针对240种不同靶点的PD1/PDL1抗体药物联合疗法，临床试验评估也正在火热进行。
此外，与去年相比，今年联合疗法相关临床试验所针对的靶点又多了75个。
在这当前的1716项联合治疗临床试验中，有339项所使用的免疫治疗药物为CTLA4抗体，使得CTLA4成为PD1/PDL1抗体药物联合治疗中最常应用的靶点。其他常见的联合疗法包括化疗（283项临床试验）、放疗（114项临床试验）、放化疗（58项临床试验）以及抗血管生成剂（52项VEGFA相关临床试验）。
值得注意的是，在过去一年所有新开展的联合试验中，IDO1和PARP抑制剂相关联合试验分别有25项和23项。 2017年9月至今PD1/PDL1疗法联合试验的靶点 从治疗的癌症类型看，在PD1/PDL1抗体药物单药治疗或联合治疗临床试验中，研究前五位的癌症分别是肺癌（254项临床试验）、黑色素瘤（139项临床试验）、乳腺癌（106项临床试验）、淋巴瘤（99项临床试验）和头颈部癌（72项临床试验）。
值得注意的是，与黑色素瘤相关的新开展的临床试验近期增长缓慢，这很可能与nivolumab和ipilimumab的联合用药获批有关。这两种药物联合使用的治疗效果非凡，缓解率（RR）更是达到了58%，可能为其他新型临床试验的展开设置了太高的目标。 PD1/PDL1疗法临床试验数量的巨大飞跃（2006-2017年） 总的来说，这些临床试验将招募总共380900例患者。而在过去的5年中，临床试验对于患者志愿者的需求量大大增加。举个例子，仅2017年新开展的临床试验就需要招募105489例患者。 PD1/PDL1疗法临床试验患者志愿者需求猛增 基于这种对患者志愿者的巨大需求，这项调查报告对533例PD1/PDL1相关临床试验和2781例不涉及PD1/PDL1的肿瘤学临床试验的患者招募数据进行了分析。唐博士等人惊讶的发现，在过去的四年中，与其他肿瘤学临床试验相比，PD1/PDL1相关临床试验招募患者的速度更快。 不同类型癌症PD1/PDL1疗法临床试验的招募 然而，这种招募速度在近期发生了显著的下降，在2014年的时候每处中心平均每月还能招募1.15例患者，而到了2018年，每处中心平均每月只能招募0.35个患者。这表明，对于一些特定类型的癌症而言，PD1/PDL1相关联合试验的患者招募可能在明年面临难题。 PD1/PDL1抗体疗法临床试验患者招募效率 小结 与2017年的临床试验状况相比，今年临床试验的规模明显扩大。不仅临床试验的数量新增了748项，而且治疗靶点新增75种。伴随而来的是，临床试验对于患者志愿者的需求也更大，目前的需求已经超过100000例。在过去的一年中，FDA批准了另外13种PD1/PDL1抗体药物，其中有一种为新型PD1单抗（cemiplimab）。目前相关临床试验的开展极其活跃，这表明未来或许会有更多更有效的抗癌药物。
然而，这些临床试验中同样有一些治疗方案充斥着重复、低效以及过时的研究设计。不仅如此，患者招募效率的显着下降也带来了不好的信号。由于目前临床试验面对的患者志愿者数量有限，因此，研究人员有必要将资源和精力优先分配在最具创新性和潜力的PD1/PDL1单抗治疗方案上。 附文一：《全球肿瘤免疫治疗发展趋势》 此前（10月19日），唐钧博士的另外一项《全球肿瘤免疫治疗发展趋势》调查报告也发表在了Nature Reviews Drug Discovery上。鉴于免疫疗法的飞速发展，唐博士等人曾在去年（2017年9月）开展了一项全球肿瘤免疫治疗现状的综合调查，而在今年（2018年9月）又开展了另外一项现状调查。 这篇报告，对两项调查的结果进行了全面比较和纵向分析，并就免疫疗法的发展趋势做了详尽分析。
趋势一：免疫疗法管线激增67% 根据不同的作用机制，可以将免疫治疗药物分为六大类： ① 靶向T细胞的免疫调节药物（如PD1/CTLA4单抗） ② 其他免疫调节药物（如TLR/IFNAR1激动剂） ③ 癌症疫苗（如BCG疫苗） ④ 细胞疗法（如CAR-T/TCR-T疗法） ⑤ 溶瘤病毒（如T-vec） ⑥ 靶向CD3的双特异性抗体（如blinatumomab） 报告指出，在过去的一年中（2017/9-2018/9月），全球肿瘤免疫治疗市场，药物研发项目激增67%（2031→3394）！
在这六个不同类别的免疫疗法中，细胞疗法增幅最大，达到113%；而溶瘤病毒增长甚微，仅为16%。 免疫疗法项目趋势 截至2018年9月，细胞疗法已经赶超癌症疫苗，成为癌症免疫疗法第一大类，项目总数多达864种，占所有免疫疗法的25%！
趋势二：免疫治疗靶点增长50%！ 在过去的一年中，肿瘤免疫疗法的靶点增长了约50%，当前全球在研项目共有417个靶点（治疗靶点与管线数量详细信息见文末）。有趣的是，去年有一半的项目集中在23种热门靶点，而今年一半的药物项目则分布于前48种热门靶点。
未攻克的靶点（尚未有获批新药），研发项目更多。举例来说，过去一年中细胞疗法项目增长幅度有113%，但CD19靶向的细胞疗法仅增加37%。相反，在一年的时间里，靶向肿瘤新抗原的研发项目则增加了133%。 免疫疗法15大热门靶点 增长的靶点数量可能为未来肿瘤免疫治疗带来更多的药物。值得注意的是，针对非特异性肿瘤相关抗原（TAA）的药物项目正在减少，这表明免疫治疗领域正在向着更加精准的方向发展！
非特异性TAA药物项目减少
趋势三：研发企业机构增加42% 在2017年9月，共有461家企业与机构积极研发免疫疗法。而在一年后的现在，参与的公司与机构已经增长到了655家，足足增长了42%！
研发项目排名前15的机构中，大型制药公司仍旧占据着主导地位，因为前8位均为大型制药公司。有4家为科研机构，其中3家来自中国，分别为深圳市免疫基因治疗研究院、301医院和第三军医大学第一附属医院。
免疫疗法排名前15家企业与机构 此外，这些机构临床前阶段研究的增长（1,067→2,107；增加97%），要超过临床阶段增长（964→1,287；增加34%），这表明临床前研究的创新层出不穷！ 小结 免疫疗法正在快速的进入美国、欧洲和日本以外的主要市场。中国已于近期批准了nivolumab和pembrolizumab这两款免疫治疗药物用于癌症的治疗。大量临床研究证明，免疫疗法能为患者带来持续益处，为一些类型的癌症带来治愈的希望。虽然癌症的免疫治疗获得了许多成功，但是近期IDO1抑制剂Ⅲ期临床研究的失利也同样提醒我们，免疫疗法的开拓并非一帆风顺。 附文二：《癌症细胞疗法全球图谱》 文章到这里还没有结束，此前，唐钧博士还发表了《癌症细胞疗法全球图谱》调查报告，也同样是发表在Nature Reviews Drug Discovery上，在这篇报告中唐博士分析了免疫疗法中癌症细胞疗法的全球发展态势。 我们知道，通常根据不同的作用机制，可以把细胞疗法分为7类，包括CAR-T疗法、TCR-T疗法、TAA/TSA（肿瘤相关抗原/肿瘤特异抗原）靶向的自体循环T细胞疗法、TIL疗法、基于新技术（如iPSCs、CRISPR或γδT细胞）的T细胞疗法、NK/NKT细胞疗法、以及其他类型的细胞（如巨噬细胞或干细胞）疗法。 那癌症细胞疗法的全球发展态势又是什么样的呢？
进展与分布 唐教授在这片报告中指出，目前，全球共有753项癌症细胞疗法（临床阶段、名称、公司与适应症详细信息见文末），其中378项处于临床前阶段；375项已经进入临床试验阶段。在这375项进入临床试验的细胞疗法中，160项处于Ⅰ期临床试验，205项处于Ⅱ期临床试验，6项已经进入了Ⅲ期临床试验，还有4项细胞疗法已经获批（美国2项、韩国1项、意大利1项）。
进入临床后期、已经获批的细胞疗法 值得强调的是，753项细胞疗法中，有404项都是CAR-T细胞疗法！
不同类型细胞疗法的数量 从地理位置的角度分析，细胞疗法的三大创新集群分别为北美（主要是美国）、东亚（包括澳大利亚和新加坡）以及西欧（包括以色列），分别占据了357项、268项以及128项细胞疗法研发项目。
753项细胞疗法的全球分布情况 从国家的角度分析，美国和中国在国际细胞疗法的研发中占据主导地位，分别拥有344项和203项细胞疗法项目，占据全球总量的73%！ 也就是说，中国细胞疗法的研发地位，仅排在美国之后，位居全球第二！
细胞疗法数量国家排行 靶点和趋势
目前，细胞治疗领域共有113种不同的靶点，其中73种正在进行临床试验。当前研究最为热门的2类靶点为CD19和TAA/TSA，分别是CAR-T疗法和其他类型细胞疗法的主要靶点。
前30种热门靶点及其临床阶段如下图所示。
癌症细胞疗法TOP30治疗靶点 尽管靶向CD19或B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，目前已经取得了前所未有的临床治疗效果，但是目前仍面临诸多的挑战，比如部分血液系统恶性肿瘤的患者体内CAR-T细胞续存时间依然较短；免疫抑制微环境作用下，实体瘤渗透不良，肿瘤杀灭效果差等等，这些问题都亟待解决！
相信随着细胞工程学和生物学的持续发展，以及制造水平的不断提高，未来这些问题都将得到有效解决。但是目前，已经有许多研究人员将目光转向，将细胞疗法与免疫检查点抑制剂结合起来，来克服细胞疗法的这些缺陷。
通过检索ClinicalTrials.gov，我们可以发现目前有20项正在开展的临床试验，都集中在联合细胞疗法和靶向PD1/PDL1制剂来治疗大部分类型的肿瘤。其中有16项联合研究中所使用的免疫疗法药物均为pembrolizumab和nivolumab这两种获批的抗PD1药物。
细胞疗法联合抗PD1/L1制剂当前临床试验 此外，与其他治疗领域企业研发所发挥的重要作用相比，学术科研机构在细胞疗法的开拓中起到了至关重要的作用！根据纽约癌症研究所（CRI）的数据库显示，中国的203项细胞治疗中，有125项（62%）由学术科研机构拥有和开发，而美国仅为23.0%！
在这125项疗法中，有116项（93%）已处于临床研究阶段。不仅如此，中国细胞疗法的研究更钟情于CAR-T细胞疗法！但是，其中绝大多数CAR-T疗法并非创新型疗法，其性能与美国已经批准的，或处于临床开发后期的疗法相似。
挑战和机遇 尽管近期已有多项细胞疗法获批，临床治疗也显示出可观的疗效，但是细胞疗法面临的挑战依然存在！ 唐博士针对目前面临的病毒载体生产局限、临床试验规模受限、实体瘤治疗效果有限等3个主要问题，建议采用以下不同的解决方法：针对病毒载体生产问题，可以通过开发非病毒载体技术，并进行临床评估；针对临床试验受试者规模问题，建议采用新的临床设计，在单个临床研究中评估多种细胞疗法和靶点；针对实体瘤治疗效果问题，建议开发新的细胞疗法，并集中于对现有疗法无反应，或易产生耐药性的实体瘤类型。 附录一：417个治疗靶点与管线数量详细信息图表
附录二：全球753项癌症细胞疗法详细信息 （临床阶段/名称/公司/适应症）
参考资料 1. The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors https:///10.1038/nrd.2018.210 2. Trends in the global immuno-oncology landscape https:///10.1038/nrd.2018.202 3. The global landscape of cancer cell therapy DOI：OI：https:///10.1038/nrd.2018.74 ——本期完—— 我们（医世象，微信ID：medhealife） 致力于癌症、慢病、妇幼等领域的科研成果报道，以及科普知识的传播； 关注于肿瘤、妇幼、病理、检验、内科等科室的最新资讯及政策指导； 为医生、患者以及相关科研机构人员提供最新的实讯； 为医学惠民贡献一份力量。 |
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