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作者：张佳玉，翟志伟，李文倩，郭仲甫，赵博志，游思融，张东伟 单位：哈尔滨医科大学附属第二医院 2000年Perou CM等首先依据cDNA基因芯片技术提出乳腺癌分子，在此之前，基底细胞样乳腺癌（BLBC）曾被界定为一种显示肌上皮细胞分化的乳腺癌，其后，随着乳腺癌分子分型的逐渐推广，BLBC也以一种具有不同生物学行为和临床预后的独立亚型而被大家认知。BLBC是一种异质性大、恶性程度高、预后差的乳腺恶性肿瘤，在临床诊断上易与一般类型的三阴性乳腺癌（TNBC）产生混淆，BLBC具有较高的增殖指数和不良的临床预后，并且在治疗上存在一定困难，本文对BLBC的相关特征与治疗方式作一综述。 1 基底细胞样乳腺癌的流行病学 乳腺癌是引起妇女死亡最常见的恶性肿瘤，BLBC约占所有乳腺癌的10%-20.8%，多见于绝经前的非洲裔妇女（占40%，绝经后仅占14%），提示BLBC的发生可能存在一定的种族与年龄差异，BLBC目前在黄种人研究较少，我国BLBC的发病率在10%-17.4%，与整体相一致。BLBC的发病特点是发病年龄早（多小于50岁），且预后较差。 2 基底细胞样乳腺癌的病理学特征 2.1组织学特征
组织学分类多为浸润性导管癌，组织学分级多为III级，癌组织由实性巢片状结构组成，呈推进行生长方式，有推挤性边缘；癌组织中央出现无细胞性瘢痕区及地图样片状坏死区域，间质有不同程度的淋巴细胞浸润。肿瘤细胞呈合体状，界限不清；胞核呈泡状、常可见明显核仁，核分裂象多见。
2.2生物标志物
①雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER-2：BLBC是乳腺癌分子分型的一种亚型，是依据基因表达图谱鉴定出的，因此他们具有相似或相同的基因表达图谱。根据基因图谱的的研究，大部分BLBC的ER/PR/HER-2表达均为阴性，也就是说，大多数BLBC属于三阴性乳腺癌（TNBC）。②Ki-67：Ki-67作为公认的细胞增殖活性标志物，在促进BLBC的转移方面可能起重要作用，在基底细胞样乳腺癌组织中，Ki-67在细胞核强阳性表达，在较高的情况下，提示可能存在有腋窝淋巴结转移。③C-Myc：在ER阴性的患者中，C-Myc基因更容易发生扩增和表达。④P53：BLBC中P53阳性率明显高于正常乳腺组织，表明了P53在BLBC中表达增强，抑制了肿瘤细胞的凋亡，促进了肿瘤的发展。⑤FOXM1和Slug：通过抑制E-cad-herin表达，促进vinmentin表达从而促进了BLBC的局部侵袭和远处转移，可以作为BLBC的预后评价指标。 3 基底细胞样乳腺癌的临床特征 BLBC的发病特点是患者发病年龄早，多小于50岁，肿块大小多数集中于2-5cm，无显著特征性，BLBC具有不同于其他亚型乳腺癌的生物学行为和病理特征，组织学上多呈高级别，大多为淋巴结阴性，临床分期不晚，但临床上易侵袭，复发率高且生存期短还具有特殊的转移途径，易转移到脑及内脏器官，而不是骨转移。基底细胞样乳腺癌可能分为两个亚型：一种侵袭性强，易早期复发转移；另一种尽管表现为侵袭性的组织学特点，但并不复发，提示基底细胞样乳腺癌可能同样存在异质性。 4 基底细胞样乳腺癌的诊断 4.1临床诊断 传统意义上BLBC的诊断需要患者检测基因图谱，但由于成本和临床操作的可行度等原因，基因图谱很难成为临床上常规的检测手段，因此，临床上所诊断的基底细胞样乳腺癌，大多是依据免疫组化结果判断的。BLBC的免疫组化结果大多是三阴性，但有研究表明，相比较于检测ER/PR/HER-2的免疫组化表型，加测CK5/6和EGFR，若两者有大于等于一项为阳性表达，可以提高基底细胞样乳腺癌的诊断率，以更好的推测乳腺癌患者的预后情况。大多数人认为，CK5/6是诊断BLBC最有效的标记物，但是一些CK5/6阴性的基底细胞样乳腺癌的CK14和CK17表达阳性，因此在疑似病例中，可以考虑联合应用三者。因此，目前临床上对BLBC的定义为：免疫组化染色ER、PR、HER-2均阴性，伴至少一种基底细胞角蛋白和（或）肌上皮标记物CK5/6、P63、CD10等阳性表达，是浸润性癌的一个亚型。
4.2基底细胞样乳腺癌与三阴性乳腺癌的鉴别诊断
①三阴性乳腺癌是在免疫组化染色上具有相同特征的一类乳腺癌，在免疫组化染色上，雌激素受体ER、孕激素受体PR、人表皮生长因子受体HER-2同时阴性的一类乳腺癌。可分为基底细胞样亚型、间充质/间充质干细胞亚型、免疫调节亚型、腔管雄激素亚型。但三联阴性乳腺癌在基因图谱上也可能为正常乳腺样型。②基底细胞样乳腺癌与三阴性乳腺癌的关系：通过基因图谱分析，约15%-54%的BLBC不同程度表达ER/PR/HER-2的一种。在TNBC中仅有56%-84%的病例表达基底型角蛋白、肌上皮细胞标记和EGFR等。BLBC和TNBC的关系是大部分交叉，但不完全重叠。 5 基底细胞样乳腺癌的治疗 5.1局部治疗
外科手术是局部控制的最佳选择方案，虽然有部分学者认为，BLBC有着很高的局部复发率，但是临床实验证明：在保乳手术和乳房全切的患者中，有相似的局部复发率。又因为保乳手术创伤较小，因此目前对于早期的BLBC，仍提倡保乳手术。
5.2传统的全身性治疗
目前尚未有明确的内分泌治疗和靶向治疗的靶点，有效的全身系统治疗只有化疗，但BLBC对常规化疗药物不敏感，化疗药物作用有限，预后较差。
5.3新靶向治疗
BLBC患者一旦发生化疗药物耐药，后果一般是灾难性的，迅速出现复发转移，为了增加治疗方案的选择，改善患者的预后，大量研究人员在靶向治疗方向做了大量研究，尽管目前尚没有针对BLBC的靶向治疗药物通过FDA认证，但多种靶向药物都已经进入临床试验阶段，为BLBC靶向治疗提供了更多的可能性。 5.3.1针对DNA修复的靶向治疗
主要包括聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂和铂类药物。①PARP抑制剂通过一直阻断腺苷核糖聚合物的形成最终导致细胞死亡，这种死亡被称为“合成致死”原理。目前已经进入II期临床试验阶段，主要研究包括单药治疗与联合药物治疗，其中奥拉帕尼单药和与化疗药物联合在临床试验上获得了很高的客观反映率，但由于其抑制DNA修复的作用机制使得患者罹患第二种原发肿瘤的风险可能性增加。②铂类药物：铂类药物是一种经典的化疗药物，可以限制DNA解旋和复制，发挥其抗肿瘤作用，具有BRCA-1突变的BLBC对铂类药物敏感，其抗癌机制类似于靶向治疗。
5.3.2酪氨酸激酶（tyrosine kinase）抑制剂相关的靶向治疗
①人类表皮生长因子受体（EGFR）：EGFR具有促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移以及血管生成等，EGFR在BLBC中的过表达率高，因此是BLBC的潜在治疗方式，但是目前多项临床研究表明，单用EGFR抑制剂难以达到抗肿瘤的目的，EGFR抑制剂可能更适合作为一类增敏药物来使用。②血管内皮生长因子（VEFG）：贝伐单抗是唯一通过FDA批准的转移性乳腺癌的抗血管生成药，但2011年FDA撤回了贝伐单抗在乳腺癌中的适应证，由于多项III期临床试验表明在多西他赛化疗的基础上加用贝伐单抗对乳腺癌患者的PFS和OS均无改善，而毒性作用明显增加。③c-Met通路：有研究表明c-Met通路的激活与乳腺癌的进展有关，特别是BLBC与TNBC，因此，持续抑制c-Met通路将会成为控制乳腺癌进展的基础治疗之一。
5.4新内分泌治疗
雄激素受体（AR）：AR过度表达的乳腺癌是一种有着独特预后的乳腺癌，AR过度表达往往提示预后不良，阻断AR表达成为BLBC可行的内分泌治疗，正在逐渐成为研究热点。 6 展望 对于BLBC治疗现有的主要研究集中在：DNA修复缺陷，酪氨酸激酶抑制剂相关的靶向治疗，免疫相关，雄激素受体过度表达，虽然多数研究已经探索了BLBC的基因图谱，但在临床上给予有效的靶向治疗仍有一定困难。寻找基底细胞样乳腺癌新的标志物，致力于提高患者的总生存期，将成为今后基底细胞样乳腺癌治疗的新方向。 来源：10.3969/j.issn.1672-4992.2018.23.045 |
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