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责编丨迦溆 图片引自：https:/// 线粒体在真核细胞中具有重要的功能。线粒体负责细胞内80%以上的能量供应，其功能的异常与多种疾病的发生发展密切相关，如阿尔茨海默症、帕金森综合征等神经退行性疾病和肌无力等肌肉系统疾病。因此，维持线粒体的正常功能对于细胞具有重要意义。 生物的生存环境中广泛存在能够导致线粒体功能异常的环境因子，例如微生物毒素、阻断电子传递链的农药、部分抗生素等，这些能造成线粒体胁迫的环境因子统称为线粒体胁迫(mitochondrial stress)。生物受到线粒体胁迫后会启动一系列应激反应来拮抗胁迫，从而更好地耐受胁迫适应环境。那么，在长期演化过程中，生物体是否进化产生了将环境中存在线粒体胁迫这一信息传递给子代个体，从而使得子代一出生就具有更强的适应能力的机制呢？ 2018年12月3日，北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心刘颖课题组于Nature Cell Biology杂志在线发表题为N6-methyldeoxyadenine is a transgenerational epigenetic signal for mitochondrial stress adaptation的论文，报道秀丽隐杆线虫可以将亲代受到的线粒体胁迫信息传递给子代，使得子代对于环境中的线粒体胁迫有更强的适应性，并揭示了适应性跨代遗传受到组蛋白H3K4me3和DNA 6mA的共同调控。 为了验证线虫是否具有线粒体胁迫适应性的跨代遗传现象，刘颖课题组利用线粒体呼吸链抑制剂Antimycin A对线虫施加线粒体胁迫。将Antimycin A掺入食物喂养线虫会导致线虫发育延缓，刘颖课题组以线虫发育的速度为指征，定量地衡量线虫对Antimycin A的适应性。他们发现用相同浓度的Antimycin A处理线虫时，子代线虫的发育速度要快于亲代，并随着Antimycin A处理世代的延长而逐代增快。并且，这种现象在Antimycin A从食物中去除后，仍然能维持到F4（下图）。这表明线虫具有对线粒体胁迫的跨代遗传适应性。 线虫线粒体胁迫适应性的跨代遗传 由于所观察到的线粒体胁迫适应性会在有限世代内恢复到正常水平，刘颖课题组猜测这一现象可能受到表观遗传调控，并通过对参与表观遗传调控的部分基因突变虫株进行检测，发现组蛋白H3K4me3参与了跨代遗传的调控。H3K4me3甲基转移酶复合体功能丧失的突变株线虫（ wdr-5.1 or set-2 ）不再能够产生适应性的跨代遗传（下图）。 H3K4me3甲基化参与了跨代遗传的调控 除组蛋白甲基化外，DNA甲基化修饰也是表观遗传调控的重要形式。近年来，DNA 6mA被证明存在于多种真核生物基因组中【1-7】，而此前在线虫的研究报道揭示了H3K4me3和DNA 6mA具有协同作用【1】。刘颖课题组发现DNA 6mA甲基化也参与了线虫线粒体胁迫适应性跨代遗传的调控。在野生型线虫中，基因组6mA总体水平在胁迫后明显上调，但DNA 6mA甲基转移酶DAMT-1的缺失会导致适应性表型消失，同时导致基因组6mA修饰不再响应线粒体胁迫（下图）。 DNA 6mA甲基化参与了跨代遗传的调控 通过采用6mA MeDIP和H3K4me3 ChIP等技术，刘颖课题组进一步揭示了6mA、H3K4me3调控跨代遗传的机制——两种甲基化修饰会在线粒体胁迫后富集在胁迫响应相关基因的promoter区，激活基因转录。而在子代中，表观遗传修饰得以维持，并在遭遇线粒体胁迫后快速启动和增强被修饰基因的转录，从而使得子代产生较好的适应性。 有趣的是，该研究还表明6mA位于H3K4me3的遗传学下游，但在子代中又反过来对H3K4me3在基因promoter区的重募集具有关键作用。此外，6mA能够招募响应线粒体胁迫的关键转录因子ATFS-1【8】，使其结合到被转录基因的promoter区。 而ATFS-1也调控了H3K4me3和6mA甲基化酶的转录表达。这一系列实验结果表明6mA与H3K4me3以及ATFS-1之间存在着反馈调节（下图）。 DNA 6mA和H3K4me3增强胁迫响应基因转录 这项研究发现了一个重要的获得性遗传表型，将线粒体与生物适应性的跨代遗传相联系，并在研究中发现DNA 6mA介导了跨代遗传的调控。同时，这项研究也引出了很多后续有待研究的问题，比如6mA与H3K4me3是如何实现相互识别的，6mA是如何招募转录因子的，6mA修饰是如何在特定基因建立并在几代之后逐渐清除的，以及6mA、H3K4me3和ATFS-1之间的反馈调控是如何实现的。 虽然近年来DNA 6mA在真核生物的存在不断被报道，但领域内急需回答的问题是6mA是否具有重要的生物学功能，以及6mA参与调控该生物学功能的分子机制，而这也恰恰是这项研究的闪光之处。刘颖课题组的实验结果首次将DNA 6mA与线粒体应激联系起来，并从分子机制上部分解释了6mA参与细胞应激的机制。 |
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