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责编丨迦溆 12月4日，军事医学研究院脑中心袁增强课题组、中国科学院基因组研究所杨运桂课题组和北京生命科学研究所王风超博士合作在Cell Research杂志发表题为A novel m6A reader Prrc2a controls oligodendroglialspecification and myelination的研究成果，首次揭示m6A通过其新的结合蛋白Prrc2a调控少突胶质细胞的特化和髓鞘化的分子机制。 为研究m6A在神经系统中的功能，合作团队在神经细胞中鉴定到一个新的m6A结合蛋白Prrc2a (Proline richcoiled-coil 2A)。Prrc2a广泛表达各类神经细胞和脑区，并在神经发育期高表达。通过RIP-seq发现Prrc2a靶基因主要参与脑的发育，尤其是胶质细胞的发育过程中。利用Nestin-Cre介导的Prrc2a条件性敲除小鼠表现出髓鞘化不足、寿命短，运动和认知功能损伤的病理特征。脑组织RNA-seq显示，Prrc2a缺失后显著下调少突胶质细胞相关基因的表达，而神经元和星形胶质细胞相关基因表达无显著影响。进一步研究发现Prrc2a调控神经干细胞分化为少突前体细胞的命运决定、少突前体细胞的自我增殖和分化。在少突胶质细胞谱系中特异性敲除Prrc2a，小鼠同样表现出髓鞘化不足、寿命短，运动和认知功能损伤的病理特征。结合RNA-seq、m6A-seq和Prrc2a RIP-seq发现，Olig2是Prrc2a调控少突胶质细胞特化的一个重要靶基因。Prrc2a通过结合位于Olig2编码区（CDS）中的GGACU基序，以m6A修饰依赖的方式调控Olig2转录本的稳定性。Prrc2a缺失导致Olig2表达显著下调，此外，Olig2 mRNA还受到m6A去甲基化酶FTO介导的m6A修饰调控。 m6A结合蛋白Prrc2a调控少突胶质细胞特化和髓鞘化的模式图 该研究主要揭示了Prrc2a作为一个新的m6A结合蛋白，在少突胶质细胞的特化和髓鞘化中发挥着关键作用，为髓鞘化异常相关疾病的预防或治疗提供一个新的靶点或策略。 参考文献： 1、Xu, C. et al. Structural basis for selective binding of m6A RNA by the YTHDC1 YTH domain. Nat. Chem. Biol. 10, 927–929 (2014). 2、Alarcon, C. R. et al. HNRNPA2B1 is a mediator of m(6)A-dependent nuclear rna processing events. Cell 162, 1299–1308 (2015). 3、Roundtree, I. A. & He, C. Nuclear m(6)A reader YTHDC1 regulates mRNA splicing. Trends Genet. 32, 320–321 (2016). 4、Li, A. et al. Cytoplasmic m6A reader YTHDF3 promotes mRNA translation. Cell Res. 27, 444–447 (2017). 5、Shi, H. et al. YTHDF3 facilitates translation and decay of N6-methyladenosine-modified RNA. Cell Res. 27, 315–328 (2017). 6、Huang, H. et al. Recognition of RNA N(6)-methyladenosine by IGF2BP proteins enhances mRNA stability and translation. Nat. Cell Biol. 20, 285–295 (2018).
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