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呦呦语录 1.我希望获得的诺贝尔奖是一个新的激励机制，激励更多的科学工作者，为人类文明和人民福祉作出更多更大的贡献 2.希望对人类保健事业的发展有新的启迪，因为人类需要更多维护健康的方法和思路，从而使医药更好地服务全人类  诺奖委员会的颁奖词中提到了青蒿素的发现这一重大成果来源于大量医籍的启迪。“勤求古训，博采众长”是我国东汉著名医学家张仲景的成功秘诀。科学是带有继承性的，前人的成就正是后世科学发展的基石。古人所积累的丰富经验和所总结的理论知识，就是“古训”，如不把它继承下来，也就谈不到发扬祖国医药遗产。 屠呦呦虽然毕业于西医院校，但是接受过系统的“西学中”教育，再加上长期在中医药科研单位工作。她相信拥有数千年悠久历史的中国医药遗产是一个伟大宝库，不怀疑自己的价值观和方法论。 历代文献浩如烟海，如何去芜存菁？接受中草药抗疟药物研究任务后，屠呦呦结合自己中西医学两方面的积淀，从系统收集整理历代医籍、本草、地方单验方、老大夫经验入手，同时整理了中医科学院建院以来所有的人民来信。她刻苦钻研，经三个月时间，汇集了包括内服、外治（植物、动物、矿物等）方药二千余个，从中又归纳整理出六百四十余个单复方，再通过分析，先理出几十味基础比较好的药物，准备进行实验研究。这就在药源的问题上打开了一个局面。 对疟疾来讲，可以感染的动物有鸡、小鼠和猴子。当时科研组选用比较方便的鼠疟为指标，在鼠疟有效的基础上，再用猴疟模型进一步证实。在几十味中药（包括青蒿）进行动物实验筛选，但是没有获得好的结果。 药物的选择来自调查整理，动物模型能够反映药物作用，为什么得不到预期结果呢?“坚信”的观念发挥了作用。屠呦呦对前期的研究工作进行了认真分析，将目光聚焦于青蒿的“截疟”功效，进一步梳理传承脉络。 青蒿治疗疟疾始于公元340年间的东晋葛洪《肘后备急方》。以后，宋《圣济总 录》、元《丹溪心法》、明《普济方》等均有以“青蒿汤”、“青蒿丸”、“青蒿散”截疟的记载。李时珍在《本草纲目》中不仅收集了前人经验，而且还有“治疟疾寒热”的实践。而后清代《温病条辨》、《本草备要》以及后来民间亦有流传应用，可见传统应用基础是比较好的，使用也比较广泛。 在服法上，一般均用作汤剂。如《温病条辨》用“青蒿鳖甲煎”治少阳疟。试验中曾用通常的水煎法，未见效果，用一般溶剂如乙醇等处理也不行。《肘后备急方》治寒热诸疟方第十六记载“用青蒿一握，水一升渍，绞取汁尽服之”。这段记述给了屠呦呦重大的启迪。 为什么古人用“绞汁”而不用通常的水煎?是否有可能绞汁疗效优于水煎？难道青蒿中的有效成分忌高温或酶的影响?青蒿在什么情况下才能绞出“汁”来？只有嫩的枝叶才会绞出汁来，这是否还涉及药用部分以及采收季节的问题?现代科学知识告诉我们，如果是绞汁优于水煎，可能主要由于：
据此，屠呦呦改变了提取方法，对一些重点关注的药物还设计了多个方案。如青蒿就设计了控制温度在60℃以下的低温提取；用水、醇、乙醚等多种溶剂分别提取；将茎杆与叶子分开提取等方案。终于在第191次实验中，低温处理所获得的青蒿提取物，对鼠疟原虫获得了抑制率达到95%～100%的显著作用。重复实验结果一致。时至1971年，科研组终于掌握了青蒿抗疟的实质。 事实上，青蒿素本身是很稳定的，单一化合物经水煎煮或者乙醇处理，抗疟效价不变，但由于单味中药中含有多种成分，在高温等条件下，互相影响，相互作用，破坏了青蒿素的抗疟活性基团。 青蒿素案例充分说明，开展中药相关研究一定要解决好继承与发扬的关系。解决好这一关系，是从中医药宝库发掘原创性成果的必然要求。医学典籍既有灼灼光辉，也有其时代局限性。依托“勤求古训，精研典籍”的认识论和方法学，屠呦呦跨越了成功旅程上的关键一步。 自1967年起，全国七大省市筛选中草药约3230种，其中包括青蒿，好几个科研机构都做了，但是由于药效不突出都丢弃了。对屠呦呦科研组来说，也不是一帆风顺的，也是经历了无效、放弃、再捡起来等阶段，几经反复，直至反败为胜获得100%的抗疟疗效。许多科学家在早期测试结果不理想后转向其他道路，但屠呦呦面对困境，独立思考，选择了坚持和探索。 她在不同的场合发表过类似观点。比如，“对待有悠久历史的中医药遗产，一定要做过细的工作，切忌工作不到位，就轻易下结论，从而埋没了祖先留给我们的可贵精华。”再如，“中医药是个宝库，但绝不是拿来就用，应努力发掘。” 实践、思考、知识三者结合的重要性，先哲早有明训。孔子说：“学而不思则罔，思而不学则殆”。韩愈说：“业精于勤荒于嬉，行成于思毁于随”。程颐认为：“为学之道，必本与思，思则得之，不思则不得也……不深思而得者，其得易失”。正如斯坦福大学教授Lucy Shapiro评价的一样，以屠呦呦为代表的中国科学家凭借“洞察力、视野和顽强信念”忠实践行了实践、思考、知识三者相结合的理念。 20世纪70年代，青蒿药材资源较为混乱，有多种菊科植物在各地作青蒿药用。然而只有Artemisia annua L.一种含有抗疟成分青蒿素。 药材资源的混乱为当时发现青蒿素客观上造成了障碍。当时，为了较高的提取效率，一般中药常用水煎煮或者用乙醇提取的方法，得到较多的提取物。而后，再进一步分离纯化。屠呦呦面对困难的药物筛选局面，首先想到了提取方法的问题，在“多而全”和“少而精”之间作了选择，放弃了对提取效率的追求，走上了正确的道路。 获得了抗疟效价提高的乙醚提取物后，进一步探索了青蒿的品种、采收季节以及用药部位等问题。青蒿素在原植物的叶片与花蕾中含量较高，茎秆基本不含青蒿素，传统用青蒿饮片中叶片与花蕾很少；另一方面，不同产地的正品药材资源中青蒿素含量差异也极大，后期发现北京产青蒿中青蒿素的含量仅有万分之二左右。经过周密地思考，屠呦呦重新设计了研究方案，终于找到了开门的钥匙。 在青蒿有效部位开展临床前安全评价时，个别动物的病理切片中，发现了疑似的毒副作用。搞毒理、药理学的人员认为需要进行反复多次试验，当确证无毒后，方能上临床。经过几次动物试验，疑似问题仍然未能定论。是动物本身就存在问题，还是药物所致?一时争论不休。 然而，当年的临床验证机不可失，若错过临床观察季节，就要再等一年。综合分析青蒿古代的用法，又结合实验动物的整体行为表现，屠呦呦认为不至于发生疑似的毒副作用。就此她当机立断，愿以身试药，在课题组两位同志的响应下，屠呦呦等3人住进了医院，按照人体探路试服方案，在严密监控的情况下，于1972年7月，开始了青蒿提取物的人体试验。 经一周观察，未发现该提取物对人体有明显毒副作用，3位受试者情况良好。为青蒿有效部位的成功临床奠定了基础。临床试验证实了实验室的结果，临床试验也给实验室工作提出了新的课题。譬如临床还存有原虫复燃与复发等问题，需再增剂量；但用粗提物已很难再提高用量。因此根据临床的需要，为了进一步提高药效，在实验研究中作了进一步分离提纯，找到有效成分——青蒿素，并在1973年把青蒿素制剂送到了海南抗疟现场。
反观青蒿素发明的全过程，每个关键步骤的顺利前行，都折射出了主要研发人员独立思考、勇于探索的可贵品质。 理解、认识青蒿“截疟”本质，是一个逐步深化的过程。看得见的是最后的成果，看不见的是“如何产生原创性思想的过程”。正是后者，才让屠呦呦突破了传统意识，大胆质疑、求证、创新，从而取得了关键性突破。任务带动学科，科研工作要有全局观念，解决现实需求，为经济和社会发展的热点、重点和难点做出贡献。这是创新驱动力的根本源泉。 在艰巨的任务而前，是满怀信心知难而上，从而有所发现、有所突破，还是被困难镇住，无所作为知难而退，这是工作中的第一个思想关。1969年2月，屠呦呦是在国内外已经大量工作，类似“山穷水尽疑无路”的境地下接受了“523”任务的。 科研组的思想压力较大，认为“国内外已经做了那么多工作，客观上很难找到新药了”。特别在中草药方面，七个省市已作了大量工作，像四川、广东、云南等地资源丰富，还组织资源调查队广泛采集药源，配合工作，过筛了几千种，几乎已经找不到可以深入工作的药源了。 抗疟疗效确切的常山，也已经集中力量改造有效成分常山碱的结构，还是因为毒副作用大，不能用于临床。当时产生了“工作几乎到了头，发掘已经到了顶”的情绪。屠呦呦践行了“整体观念，辨证论治”的核心思想，从中医药全局出发，深挖药源，成功汇编《抗疟单验方集》，缓解了当时全国“523”项目无药物研究对象的窘境。 常用的中药，好些单位都是做了又做……采用什么新思路新方法才能有所突破？屠呦呦科研组地处北京，稳定药源只是那些在药铺里能够买得到中药。从何处着手? “实践第一，不断发展”的观点才是科学的基本规律，应进一步在努力发掘上下功夫。北京大学前校长许智宏先生曾公开表示：北大培养的是合理的质疑者。“也许是前期各单位在中草药筛选方面做得工作还不够”。青蒿素的发现得益于这种大胆的质疑和严谨的学风。屠呦呦正是通过合理质疑坚定了信心，找到了突破口，最终找到了一个超过中药常山、西药氯喹，在抗疟领域有所突破的新药。 “历史是前进的，科学是发展的。科学实践本身就是一场深刻的自我教育，只有用发展的观点，克服各种思想障碍，胸怀全局，大胆质疑，才有可能取得成功”。同时，只有清醒而真诚地承认不足，方能有进步、进展。在青蒿素的结构鉴定中，屠呦呦科研组实事求是，主动与中国科学院生物物理所、上海有机化学所开展合作，这也是具有全局观念的一个体现。 “作为一名科技工作者，获得诺奖是一项很大的荣誉，青蒿素项目的成功是集体攻关，多年研究的结果，获奖是中国科学家集体的荣誉”，这是屠呦呦对胸怀全局，大胆质疑，发明青蒿素药物历程的进一步诠释。 医学是一个重视信仰的学科，经过漫长的试错之路，屠呦呦引领研发团队发现了青蒿素；经过四十多年验证，这一成果拯救了数百万人的生命。为这个罕见的成就，屠呦呦不知疲倦地工作了四十多年。获奖消息发布后，有网友评论称：“中医，中国人，一个女人，没有什么比这更令人敬畏的了。”对于屠呦呦个人而言，成功则有不少性格使然的成分。
凡此种种，无不反映出屠呦呦事业心重，执着、坚定、心无旁骛的性格特点。 一般情况下，我们愿意在一条路上往前走，或者说不愿意走回头路。屠呦呦在双氢青蒿素的药物研发中走的则是“先舍后得”的路线。1973年，科研组为确证青蒿素结构中羰基的存在，将青蒿素用硼氢化钠还原后获得了一个还原衍生物——双氢青蒿素。此后，开展了羰基还原后进一步制备系列衍生物的工作。其中还原后乙酰化物的鼠疟药效结果令人鼓舞，进一步开展了较深入研究。 1986年后，屠呦呦经过认真总结分析，放弃了还原后乙酰化物的研究，深入研究双氢青蒿素，历经7年，1992年将双氢青蒿素研发为一类新药上市生产。1987年，双氢青蒿素衍生物——蒿甲醚和青蒿琥酯的药物研发已经完成，当时这个选择的压力远非常人可以承担。幸运的是，日后的实践证明了屠呦呦坚持的价值。时至今日，经多人种、大范围临床实践结果确证，双氢青蒿素是一个成功的药物。 “七五”期间，屠呦呦主持“青蒿品种整理和质量研究”（属于国家攻关项目“常用中药材品种质量研究”的子项目），在对青蒿素研究成功的基础上，开展了十个方面的研究。“药无重名幸万家”，进一步规范了中药青蒿的药用品种，提高了原药材和饮片的质量控制水平。 60岁以后，屠呦呦仍在青蒿素类药物研究的领域努力探索。 1992年，双氢青蒿素原料与片剂获国家一类新药证书。 1998年，为保护青蒿素的临床使用寿命，避免滥用，与首都医科大学合作，就“双氢青蒿素对约氏疟原虫在蚊体内发育的影响”进行研究，发现青蒿素影响约氏疟原虫配子体感染性，但对蚊体内子孢子增殖期不起抑制作用，即未能抑制卵囊继续发育到子孢子。研究结果提示青蒿素类药物不能用于疟疾预防。 为解决多重抗药性恶性疟蔓延全球的问题，研发新型ACTs药物。双氢青蒿素与吖啶类抗疟药——咯萘啶具显著协同增效作用，二药联用治疗恶性疟10例，在12～24小时内，分二次服用，即达高效，40天未见原虫复燃。 与北京大学医学部等单位合作，发现双氢青蒿素在免疫领域具良好的双向调节作用，既能降低B细胞高反应性以减少免疫复合物沉积所致的自身免疫病，又可提高T细胞的免疫功能。开展了将双氢青蒿素用于治疗红斑狼疮和光敏性疾病的工作。 “青蒿素不能包治百病，但应该物尽其用，我们对它的认识可能还只是管窥一豹”。2003年“非典”流行，2013年登革热肆虐，屠呦呦和相关研究机构合作，研究青蒿素类药物对相关疫情可能的治疗效果。 “中医药研究的方法途径可以是多种多样的，但目的基本一致，就是提高疗效。疗效好，能治好病，经得起重复，经得起考验的疗效就是科学，就值得深入研究，研究的目的在于进一步认识其本质，掌握其规律，从而进一步发扬光大，更充分地发挥中国医药学的优势”。这就是屠呦呦开展所有工作所坚持的理念。 屠呦呦的开创性工作，点燃了青蒿素抗疟的火种，发现了青蒿抗疟的本质。屠呦呦获诺奖，意义并不只在于证明了传统中医药的价值，更深远的意义在于引发了世界范围内对中医药更多的关注，必将会促进中医药疗效的提升与事业的发展，促进中医药核心理念在科技繁荣的路上得到越来越多的认同与推广。这也是屠呦呦性格中对事业的根本追求。 |
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