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既往的观点和实践 自20年前开始应用生物制剂以来，炎症性肠病（IBD）的治疗策略正在迅速发展。 抗肿瘤坏死因子（TNF）药物，包括英夫利西单抗(IFX)，阿达木单抗(ADA)和赛妥珠单抗，已被广泛用于的克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的治疗。 抗-TNF药物在亚洲IBD患者中的总体疗效，似乎与来自西方国家的患者相似。 虽然抗-TNF药物的临床疗效已得到证实，但仍然不确定，在长期治疗期间可能面临的风险。 多项来自西方国家的临床试验和登记研究表明，感染和恶性肿瘤是抗-TNF治疗最关注的并发症。 有研究显示，抗-TNF治疗使IBD患者机会性感染的风险增加一倍，大规模队列研究也表明，严重感染的风险增加。 近期的一项荟萃分析显示，接受生物制剂治疗的患者所有感染的发生风险显着增加，特别是包括结核感染在内的机会性感染。 面临的问题 目前对抗-TNF治疗IBD后感染性并发症的了解，主要基于西方国家的对照临床试验和登记研究，来自中国临床实践的数据仍然有限。 与很多西方国家不同，中国是多种病原体感染的流行地区，尤其是乙肝病毒感染和结核杆菌感染。 所以，同样是使用英夫利西单抗的CD患者，不同国家和地区在临床实践中应采取的措施可能会存在较大差异。 因此，搞清中国CD患者使用英夫利西单抗的长期感染情况，对于制定我国CD机会性感染的预防和管理策略，具有重要的意义。 这项研究有什么新发现 这是一项前瞻性队列研究，招募从2008年1月至2015年12月，所有在北京协和医院接受英夫利西单抗治疗的CD患者。 收集患者人口统计学和临床特征数据，以及英夫利西单抗开始治疗后的所有感染事件。 通过Cox回归分析，评估CD患者使用英夫利西单抗期间发生感染的危险因素。 共有70例CD患者被纳入这项研究，英夫利西单抗治疗的中位时间为15个月。 治疗期间共有21.4%（15例）患者发生了17例感染事件。从开始英夫利西单抗治疗，感染发生的中位时间是21周。 在所有感染事件中， 47.1%（8次）是病毒感染，包括2次CMV病毒血症，2次带状疱疹，1次乙肝病毒再激活，和1次乙肝病毒感染。 此外，细菌感染占35.3%（6例），包括4例呼吸道感染，1例肛周脓肿和1例艰难梭菌感染（CDI）。 剩余3例为真菌感染，包括1例血液感染，1例泌尿系感染和1例真菌性食管炎。 由于感染性并发症，在15例患者中有6例（40％）停止了英夫利西单抗的治疗。 统计分析显示，疾病分型为B1（炎症）和同时使用糖皮质激素的患者，发生感染事件的风险更高。 当感染发生时，激素停药失败和未达到黏膜愈合的患者比例更高（P <> 根据Cox风险比（HR）分析，激素减停成功（HR=0.275）或黏膜愈合（HR=0.155）的患者，发生感染的相关风险更低。 总之，这项来自北京协和医院的研究显示，CD患者长期使用英夫利西单抗治疗的感染并发症风险较高。 黏膜愈合失败和同时接受全身性激素治疗，是英夫利西单抗维持治疗期间发生感染事件的独立危险因素。 启示和影响 这项前瞻性队列研究，分析了北京协和医院CD患者接受抗-TNF治疗期间的感染事件，以评估药物的长期安全性问题。 研究结果显示了中国CD患者长期抗-TNF治疗期间累积的感染发生率。还发现成功停用全身性激素和实现黏膜愈合的患者，感染事件的风险降低。 在这项研究中，感染事件的累积发生率为13.7次每100患者-年，高于其它已发表的研究报告。 之前一项源自TREAT登记的队列的研究显示，英夫利西单抗治疗3个月以上的严重感染率为2.04次每100患者-年。 另一项包括47项试验（14439例患者）的系统评价和荟萃分析报告显示，使用抗-TNF生物制剂治疗的患者，所有感染的发生率为33.6%。 在使用英夫利西单抗的中国患者中，发现病毒感染(47.1%)最常见，其次是细菌(35.3%)和真菌感染(17.6%)。 很重要的一点是，中国作为乙型肝炎病毒感染和结核感染的流行地区，在抗-TNF治疗之前和期间需要严格筛查并监测这些感染。 TNFα是一种细胞因子，被认为是抵御乙肝感染的关键细胞因子之一，乙肝病毒感染患者血清和肝脏中TNFα的水平升高。 TNFα可以通过干扰素-γ，刺激乙肝病毒特异性毒性T细胞，进而抑制乙肝病毒基因表达，诱导被乙肝病毒感染的肝细胞凋亡。 在这项研究中，有2例乙肝病毒感染。其中一例HBsAg+患者发生病毒再激活，需要停止英夫利西单抗（IFX）治疗。 另一例在IFX治疗前有HBsAg-和HBsAb，但在IFX治疗62周后转变为HBsAg+。 之前一项研究报道， HBsAg+携带者使用抗-TNF药物后，乙肝病毒再激活的发生率为39%，而抗病毒药物预防会降低病毒再激活风险。 缺乏乙肝疫苗接种，和与HBsAg+人员的密切接触，被认为是乙肝感染的潜在风险。 因此，在抗-TNF治疗前和治疗期间，特别是在中国，应特别强调接种乙肝疫苗和抗病毒预防乙肝病毒再激活。 之前的结果显示，使用全身性激素是IBD患者中重度感染的独立危险因素。 年龄超过50岁的患者和抗-TNF药物联合免疫抑制治疗的患者，机会性感染的风险显著增加。 这项研究也发现，同时使用糖皮质激素可增加英夫利西单抗治疗期间的感染风险。 因此，在开始抗-TNF药物治疗后，应建议适当和及时地减少激素使用。 |
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