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文章题目：Personalized vaccines for cancer immunotherapy 研究人员：BioNTech公司 |约翰内斯古腾堡大学医学中心 发表时间：2018. 03 期刊名称：Science 影响因子：41.06研究亮点 癌症的特征在于遗传改变的积累。体细胞的突变会改变蛋白质的序列，并生成癌症特异性新表位。患者自身的T淋巴细胞能够记住这些特异性抗原表位，并通过它们来区分和抑制突变的癌细胞——它们构成了理想的癌症疫苗靶标。然而，每个肿瘤都由不同的突变组成，只有小部分突变可能是相同的，这意味着每个癌症患者所需要的疫苗都不一样，很难拿出一种通用的治疗方式。如何针对不同肿瘤设计出个性化的疫苗，以实现个性化的癌症免疫治疗？这个谜题困扰了科学家上百年的时间。近年来，随着基因组学、数据科学和癌症免疫疗法的技术进步，我们已经可以做到快速分析患者基因组内的突变，合理选择适用的疫苗靶标，来定制患者所需要的癌症疫苗。文章论述了个性化定制疫苗进行癌症免疫治疗的可行性，以及它相对于现有的癌症靶向治疗的优势。同时，文章指出了该技术在临床应用中将会面临的挑战。 研究背景 通常来说，我们认为驱动突变促进致癌过程，而乘客突变则不参与癌变过程。然而，不管是哪种肿瘤突变，都会改变蛋白质的序列，并在主要组织相容性复合体（MHC）分子上生成新的表位。这些序列改变的蛋白质被称为“新抗原”，抗原上能被T细胞识别的突变表位则被称作“新表位”。新表位不会出现在正常组织中，因此患者的免疫系统会认为它们是外来者，并对其发起攻击。早在1909年，科学家Paul Ehrlich就提出可以利用新表位的外来性来确定抗癌靶点。然而，由于不知道应该如何靶向特定肿瘤的抗原，这种观点并没有得到实际应用。 在20世纪50年代，实验发现小鼠对同一种癌症细胞会产生免疫力，并以此提出了适应性肿瘤免疫的概念。之后在70年代，科学家发现从肿瘤中提取的T细胞克隆能够识别人类的肿瘤细胞系，并认为这是细胞相关的适应性免疫。到了80年代末，克隆技术的引入帮助科学家了解到肿瘤抗原的分子性质，肿瘤免疫治疗翻开了新的篇章。然而，绝大多数被发现的突变抗原都只对特定的患者个人有效，对适用于所有癌症患者的疫苗的开发结果令人失望。 技术和科学的突破使体细胞突变重新成为焦点。新一代测序（NGS）使得我们可以低成本快速测序基因组，结合专门的生物信息学工具，NGS可以全面绘制某个患者肿瘤的所有突变并预测其MHC分子上的新表位。然而，针对个体癌症患者的分析显示，只有一小部分（小于1%）的突变能引发自发免疫应答，这导致了这样的假设：只有具有高突变负荷的肿瘤，并且具有较多的自发性癌症特异性T细胞，才有可能进行基于新抗原的免疫疗法。 研究成果 1. 个性化疫苗的临床前研究和临床转化 为了确定肿瘤突变的哪一部分诱导新表位特异性免疫反应，实验室用小鼠建立的模型并进行了系统性地研究。研究结果表明，相当一部分突变具有免疫原性并引起肿瘤免疫应答。值得注意的是，绝大多数MHCⅡ类分子上的新表位（占随机选择的突变的20%~25%比例），能被CD4+T辅助细胞识别。以前关于肿瘤疫苗的研究，大多集中于能与MHCⅠ类分子结合的抗原片段，这个新发现使得在疫苗设计过程中可选择的新表位范围大大增加。科学家尝试通过分析突变等位上MHCⅡ类分子的结合预测和表达阈值，得到富集免疫显性的MHCⅡ类新表位来制作新疫苗。实验证明，接种这些新表位疫苗，可以控制晚期小鼠肿瘤的生长。 图一 根据患者定制癌症疫苗 然而，从小鼠模型到人类的临床转变是一个非常复杂的过程。我们需要为每一位癌症患者做个性化的设计，包括基因测序和识别突变，预测潜在的新表位，以及疫苗的设计和制造（图一）。最近，在黑色素瘤患者身上完成了三次癌症疫苗的早期临床试验。癌症疫苗的总体免疫原性率高达60%，每个病人都对肿瘤突变产生强烈的T细胞反应。这些疫苗不仅扩大了患者体内先前存在的的T细胞，此外，还诱导了大量在接种前没有检测到的T细胞反应。这些临床试验证明了癌症疫苗的可行性以及它的巨大发展潜力。 2. 利用新抗原刺激肿瘤免疫 近年来，通过研究免疫治疗的持久临床反应所获得的经验表明，调动宿主本身的免疫系统是一种强有力的治疗肿瘤的手段。通常情况下，人体的免疫系统能够识别和排除抗原性异物，并修复受损的组织，但在癌症病人体内，免疫系统对癌细胞的作用失灵了。因此，免疫疗法的一个关键在于如何重塑患者失调的免疫循环，激发机体本身的免疫应答来杀伤癌细胞。 在很长的一段时间里，科学家普遍认为免疫系统对肿瘤的排斥主要归因于细胞毒性CD8+T细胞对癌细胞的杀伤力。因此过去对于肿瘤疫苗的研究也集中如何扩大并加强CD8+T细胞对癌细胞的杀伤反应。然而近年来，越来越多的数据表示，新抗原特异性CD4+辅助T细胞，也对癌症免疫疗法的有效性起着关键作用。相较于CD8+T细胞，CD4+T细胞具有更广泛的功能，包括协调各种细胞的适应性和先天免疫系统。另外，它还能诱导CD8+T细胞杀伤“外来者”。结合了多种新表位的疫苗能够同时调动多种新抗原特异性CD8+和CD4+T细胞，它们共同作用，可能推动原本失调的癌症免疫系统重新运作。 图二 新抗原疫苗促进癌症免疫循环 当疫苗进入患者体内后，在淋巴管间的疫苗反应启动阶段，CD4+辅助T细胞可以有效诱导细胞毒性T淋巴细胞，提高其渗入肿瘤的能力并加强对肿瘤的杀伤作用。在肿瘤中，疫苗诱导的CD4+细胞可以通过对各种免疫细胞的作用来改善炎症微环境，并诱导CD8+细胞识别并杀死癌细胞。癌症疫苗将会建立对癌细胞的高效免疫，从而恢复失调的癌症免疫循环（图二）。 3. 突变发现、新表位预测和靶向抗原选择 个性化癌症疫苗的关键之一在于如何准确地绘制肿瘤组织的图谱，从而选择最合适的突变来获得最佳的免疫反应。目前，我们一般利用新一代测序技术，比对患者的肿瘤组织和健康组织（如外周血白细胞）来寻找肿瘤特异性的突变。然而，由于测序使用的样本通常来自单个肿瘤的小块活性组织，得到的结果可能无法代表肿瘤的完整序列。另外，现有的分析算法只能判断因单核苷酸变异、基因融合、小插入缺失等明确定的突变导致的新表位，而难以分析评估表观遗传、转录、转化或翻译后畸变产生的新表位。技术的可行性和成本限制了可以纳入药物产品的突变数量，因此，在找到肿瘤突变后，还需要从中选择一部分具有高免疫原性和治疗相关性的突变置入疫苗之中，使其能够有效地触发T细胞免疫反应。因此，在真正将癌症疫苗应用到临床治疗之前，仍需在技术上实现关键性的突破。 4. 个性化癌症疫苗的制造和临床应用 个性化疫苗在临床上面临的最大困难是，如何快速制造疫苗并及时地将疫苗作用于患者身上。目前来说，从开始研究患者的组织样本开始，到成功研制并生产出疫苗，需要三到四个月。而等待疫苗期间，患者的病情随时可能恶化。目前科学家们期望能将这个时间缩短到四周内。 5. 个性化癌症疫苗的广泛影响 在这个以“一刀切”的治疗方式为主导的时代，癌症分层靶向治疗被认为是个性化治疗的同义词。然而，事实并非如此。分层靶向治疗通过生物标志物检测，确定患者是否携带某种癌症驱动基因，从而判断应使用哪种药物。然而，这种靶向治疗的生物标志物都只适用于少数的、有某个特定基因变异的患者，而不适用于大多数癌症类型。事实上，由于患者本身和生活环境的差异（如遗传多态性，年龄，并发症，微生物组，以及肿瘤微环境的组成），每一名患者的肿瘤都是独特的。相较于分层靶向治疗法，个性化定制的癌症疫苗能够作用于更多的癌症患者。理论上，只要患者体内有足够高频率的癌细胞突变，都可以通过分析研究得到定制的疫苗靶向治疗，无论是什么类型的肿瘤。同时，个性化定制的疫苗有望解决肿瘤的异质性带来的治疗失败问题。由于肿瘤拥有异质性，在它不断突变的过程中可能会产生耐药性，使原本有效的药物失去作用，最终导致治疗失败。而这种根据患者肿瘤定制的疫苗，能够靶向到肿瘤内的多个表位，并且在肿瘤变化的同时进行调整。 文章总结 个性化癌症疫苗已经跨越了临床应用的第一个关键障碍，但前进道路上仍然存在着各种挑战：譬如，如何确定最合适的临床环境，缩短生产周转时间，提升生产能力，并且降低生产成本。但与此同时，数字时代的新趋势和新技术，如大数据分析，云计算，以及机器学习，用于预测新表位的算法将继续得到改进，大大增加研发的速度，缩短周转时间。而TCR谱系分析、高通量单细胞测序和循环肿瘤DNA检测，使得科学家对肿瘤、微环境和免疫力的分析更上一层楼——根据转录组数据中浸润细胞的表型和功能状态的计算，可以更快地推断出可能的免疫治疗的靶标。最后，虽然在研究免疫疗法的道路上有成功有失败，但每一段经验都使得我们对肿瘤的认知更加全面，都将推动癌症疫苗的发展。 小编评论 基因突变不仅仅是引发癌症的原因，也将成为治疗癌症的关键。相信在不久的未来，科学家们破解了癌症基因密码的那天，个性化定制的癌症疫苗会成为一种适用于所有类型癌症的治疗方法。 参考文献： [1] Sahin U, Türeci Ö. Personalized vaccines for cancer immunotherapy[J]. Science, 2018, 359(6382): 1355-1360. |
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