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GLP-1作为糖尿病治疗的靶点之一，其相关制剂在国内外多部指南中得到推荐。其中，贝那鲁肽是我国第一个原研具有完全自主知识产权的GLP-1制剂，也是全球首个氨基酸序列与人源完全一致的GLP-1类药物，其可作用于多个靶点，显著降低餐后血糖和体重，且可与多种降糖药物联合，使用方式灵活。目前，由中国医学科学院阜外医院李光伟教授牵头的一项最新研究正在开展中，将对口服二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者在启用贝那鲁肽方案的联合用药阶段进行探索，观察贝那鲁肽联合西格列汀对比贝那鲁肽治疗的疗效和安全性。本文对该研究进行简要介绍，并邀请李光伟教授对研究开展的背景与预期进行了解析。
该研究为一项多中心、平行、随机、对照临床试验，将在中国4家研究中心开展，入选56例年龄18~70岁、HbA1c 8%~11%、使用二甲双胍稳定剂量（≥1000 mg/d）治疗3个月以上血糖仍未达标的T2DM患者，在二甲双胍原治疗方案不变的基础上，以1:1比例随机分为贝那鲁肽联合西格列汀治疗组和贝那鲁肽治疗组，治疗16周后，比较两治疗方案的有效性和安全性。
图1. 研究设计
主要终点是两组HbA1c的变化。次要终点包括治疗结束时各时点血糖、胰岛素、胰高血糖素和GLP-1水平的变化以及体重、BMI和腰臀比的变化；同时也关注两组脂联素和炎症因子hs-CRP水平的变化，并评估贝那鲁肽和西格列汀治疗的安全性。
GLP-1受体激动剂在糖尿病防治指南中地位显著提升糖尿病的发病与老龄化和肥胖密切相关。过去，糖尿病治疗存在一个误区，即认为只要血糖控制好即可。但是，降糖的同时，很多患者尤其是接受胰岛素治疗的患者出现了体重增加，这会抵消降糖治疗带来的益处。因此，现在包括2018年ADA/EASD T2DM高血糖管理共识在内的国内外糖尿病防治指南均明确提出要在降糖的同时兼顾心脑血管风险管理，尽早应用有减少心脑血管疾病风险证据的药物。这是糖尿病治疗理念和策略的一个重大改变，对糖尿病治疗将产生深远影响。
GLP-1受体激动剂可带来多重获益。通过改善胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌来保证短期降糖作用；通过中枢性或周围性减少摄食、能量吸收，达到短期和长期减重目的。因此，其能够显著改善血糖以及死亡、微血管并发症等长期结局。GLP-1受体激动剂已被证实可减少动脉粥样硬化性心脑血管疾病风险，这是非常独特的。对于已有动脉粥样硬化风险及疾病的患者，在二甲双胍治疗基础上首先要考虑使用GLP-1受体激动剂。
GLP-1受体激动剂有很强的降糖作用，可使HbA1c降低1%，与磺脲类、双胍类及噻唑烷二酮类药物效果相似，从降糖方面来说是非常好的药物。但是，在严重高血糖患者中，起始单用GLP-1受体激动剂效果欠佳，因为血糖太高会抑制胰岛素分泌，故早期与胰岛素联合是非常好的组合，可选择胰岛素多次注射与GLP-1受体激动剂联用，或者基础胰岛素与GLP-1受体激动剂联用。从长期来看，基础胰岛素与GLP-1受体激动剂联用是非常好的方案，简单、有效且安全。因此，轻中度高血糖单用GLP-1受体激动剂即可，但严重高血糖时GLP-1受体激动剂与其他药物联合应用效果更好。所以，临床中应用GLP-1受体激动剂时，在合适的患者中需选择联合治疗方案。
贝那鲁肽是由中国人研发的具有完全自主知识产权的人源GLP-1制剂，其既不是GLP-1类似物，也不是GLP-1受体激动剂。因为它是人源GLP-1制剂，其氨基酸序列与人源完全一致，不存在会产生抗体的担忧，具有独特优势。前期研究发现，贝那鲁肽有效降糖，且减重作用非常突出。临床治疗中发现，每天应用三次贝那鲁肽的减重作用优于现有GLP-1受体激动剂。但是，相关经验有限，还需开展进一步研究。
未来，我们可探讨这种人源GLP-1制剂的各种应用方式。比如，用泵治疗或联合其他药物治疗。从改善一天多次注射的依从性上来看，人源GLP-1制剂贝那鲁肽联合DPP-4抑制剂使用可减少每天注射次数、提高患者接受度。因此，在应用贝那鲁肽降糖、减重的基础上，加用DPP-4抑制剂很可能会是更好的一种联用方案。但是，目前尚无相关证据。正在开展中的“贝那鲁肽联合西格列汀对比贝那鲁肽治疗二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者的疗效和安全性观察”研究旨在确定DPP-4抑制剂与贝那鲁肽联用的减重及降糖作用的强度。另外，了解清楚贝那鲁肽从原来需要一天注射三次，可否改为现在每天注射两次或一次。希望该研究有助于我们更好地了解人源GLP-1制剂在降糖、减重等方面的作用，也为确定其是否区别于其他GLP-1类药物进而能够在未来T2DM患者个体化治疗方面提供更多证据支持。
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