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上期给大家介绍了两种常见的蛋白质组学技术运用策略（学以致用——常用蛋白质组学研究思路整理）。很多读者认为案例介绍与方法运用还是缺少针对性，建议小编结合当下研究热点详细介绍蛋白质组学技术应用。应广大读者要求，小编接下来的几期将以特定研究领域入手一一为大家介绍，一个专题一个热点。本期为大家介绍蛋白质组学在肠道微生物研究中的应用。 肠道微生物研究火热 肠道微生物指动物肠道中存在的数量庞大的微生物，这群微生物依靠动物的肠道生活，同时帮助寄主完成多种生理生化功能。肠道微生物本身及其代谢产物不仅能调节人体健康，更在膳食和宿主之间起到了重要的桥梁作用。 近年来肠道微生物研究可谓如火如荼，CNS级别文章层出不穷，今年science的4月一期连发5篇肠道微生物的文章，由此可见一斑。而且肠道微生物研究涉及了营养代谢、肿瘤、心血管与代谢疾病、神经退行性疾病、免疫、消化系统疾病等方方面面。 图1 肠道微生物产生许多小分子代谢物 肠道微生物产生短链脂肪酸 肠道微生物会分解复杂的碳水化合物产生大量易于肠道吸收的小分子代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（Bile acids）、胆碱（Choline）、脂多糖（LPS）等，这些物质进入体内影响了宿主诸多功能的改变。特别是短链脂肪酸（SCFA），它影响了心肺、脂肪组织、脑、肝脏、骨骼等组织或器官的功能，进而调控众多疾病的发生与发展。 图2 SCFA影响众多脏器与组织的生物学功能 围绕这一点近年有很多重量级研究成果发表： 1、Sciences：用膳食纤维'钓'出15株缓解糖尿病的细菌！： 利用多种膳食纤维的组合，改善了糖尿病人的肠道菌群，选择性地促进一组产短链脂肪酸细菌的富集，这组菌的丰度和多样性越高，血糖改善越好。 短链脂肪酸（SCFA）是肠道膳食纤维微生物发酵的主要代谢产物，它影响局部和全身免疫功能。在这里，研究者发现SCFA是体内破骨细胞代谢和骨量的调节因子。 3、Nature：乙酸盐通过介导微生物-脑-β细胞轴促进代谢综合征 本研究结果表明营养-肠道微生物间的相互作用可活化副交感神经，从而增加体内乙酸盐的产生，这一研究为肥胖等疾病的的治疗提供了新靶点。 短链脂肪酸影响蛋白质修饰 搞定了肠道微生物与宿主互作的纽带之一——短链脂肪酸SCFAs，小编再给大家简单SCFAs为什么能参与这么多脏器功能？来看下图： 图3 短链脂肪酸影响代谢与基因表达 简单来说：短链脂肪酸SCFA作为酰基辅酶A的来源之一，其丰度改变会改变相应的酰化辅酶A（R-CoA）与乙酰辅酶A（Ac-CoA）的比值，进而引发细胞代谢的改变，甚至能通过影响组蛋白修饰影响表观遗传调控基因表达，最终影响到组织器官或者个体的生理状态。 肠道微生物研究新思路 综上所述，我们可以总结出一套肠道微生物研究的思路：以短链脂肪酸SCFAs为切入点，通过修饰蛋白质组学研究SCFAs对宿主组织（肝脏、血管、脑等）或细胞蛋白质修饰水平的改变，绘制SCFAs作用网络，寻找肠道微生物调控宿主代谢、发育或疾病的靶点或机制。 图4 肠道微生物研究新思路 经典案例简析（案例详情请点击下方标题超链接进入了解） 美国威斯康星大学的研究人员发现肠道微生物可以影响小鼠内多个器官组蛋白乙酰化或甲基化的状态，其中的机制与微生物产生的短链脂肪酸代谢产物有关，该研究成果发表在最新一期的《Molcular Cell》上。 来自英国Babraham研究所的科学家发现，肠道微生物可以代谢脂肪酸为短链脂肪酸SCFA，通过抑制肠道表皮细胞中组蛋白去乙酰化酶而促进组蛋白H3K18巴豆酰化修饰，调控相关基因的表达，这一成果发表在著名学术期刊Nature Communications上。 思路应用前景与拓展 今天介绍的这个肠道微生物的研究思路，是可以推而广之的，因为只要是牵涉到氨基酸、糖类、脂质三大物质代谢的研究，都会涉及短链脂肪酸或者各种酰化辅酶A，这些代谢中间物势必与机体功能密不可分，蛋白质修饰在这些过程中同样具有至关重要的作用。所以这个思路可以推广到代谢疾病、心血管疾病、脂肪肌肉发育、神经系统疾病等等研究之中。 参考文献 1. Tang W H, Kitai T, Hazen S L. GutMicrobiota in Cardiovascular Health and Disease.[J]. Circulation Research,2017, 120(7):1183-1196. 2. Koh A, De V F, Kovatcheva-DatcharyP, et al. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acidsas Key Bacterial Metabolites[J]. Cell, 2016, 165(6):1332-1345. 3. Sabari B R, Zhang D, Allis C D, etal. Metabolic regulation of gene expression through histoneacylations[J]. NatRev Mol Cell Biol, 2017, 18(2):90-101. 4. Krautkramer K A, Kreznar J H,Romano K A, et al. Diet-Microbiota Interactions Mediate GlobalEpigenetic Programming in Multiple Host Tissues[J]. Molecular Cell,2016, 64(5):982-992. 5. Fellows R, Denizot J, Stellato C,et al. Microbiota derived short chain fatty acids promote histonecrotonylation in the colon through histone deacetylases:[J]. Nature Communications,2018, 9(1):105. 6. Perry R J, Peng L, Barry N A, etal. Acetate mediates a microbiome-brain-β cell axis promotingmetabolic syndrome[J]. Nature, 2016, 534(7606):213-217. |
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