吃糖抗癌？！Nature：甘露糖，癌症新克星！

口服甘露糖，癌症不再长？！

   

肿瘤细胞的特征之一就是采用糖酵解供能（Warberg效应），那么能否针对肿瘤细胞的这一代谢特点开发抑制肿瘤生长的药物呢？

Gonzalez等研究了不同糖类在肿瘤细胞中的代谢，他们发现甘露糖能抑制部分肿瘤的生长，协同增强化疗的治疗效果。

文章发表在2018年11月《Nature》上，今天荷叶与大家分享下他们的研究。（回复“181203”，可下载该文献）

甘露糖抑制部分肿瘤细胞的生长

作者在人骨肉瘤细胞U2OS-E1a中分别加入不同的己糖（葡萄糖、甘露糖、果糖、岩藻糖和半乳糖），发现加入甘露糖能抑制该肿瘤细胞的生长。

筛选不同的肿瘤细胞系，发现甘露糖亦能抑制Saos-2、KP-4等肿瘤细胞的生长，但是对SKOV3、RKO等细胞没有作用。

图1 甘露糖抑制部分肿瘤细胞的生长

甘露糖干扰肿瘤细胞的糖代谢

利用C13同位素标记和液相色谱-质谱（LC-MS），作者发现甘露糖能抑制肿瘤细胞的糖酵解，其中间产物3-磷酸甘油GA3-P、磷酸烯醇式丙酮酸PEP减少；

抑制肿瘤细胞三羧酸循环TCA中间产物α酮戊二酸α-KG、苹果酸malate的产生；抑制葡萄糖的磷酸戊糖代谢途径和糖醛酸途径。

图2 甘露糖抑制肿瘤细胞的糖酵解及其他代谢途径

甘露糖协同化疗药物促进肿瘤细胞凋亡

进一步作者研究了化疗药物顺铂、阿霉素作用下甘露糖的作用，发现甘露糖能诱导U2OS-E1a和Saos-2等细胞死亡（PI+）（图3）。

机制研究发现，甘露糖协同化疗药物能激活内源性细胞凋亡途径：促进Caspase3激活，下调Bcl2家族蛋白Mcl-1和BCL-XL的表达;

而pan-Caspase抑制剂zVAD-FMK或者过表达Mcl-1、BCL-XL则能抑制甘露糖/化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用（图4）。

图3甘露糖协同顺铂或阿霉素促进肿瘤细胞

图4 甘露糖/化疗药下调Mcl-1和Bcl-XL、激活内源性细胞凋亡途径

体内实验验证甘露糖的抑制肿瘤效果

接着研究者接种KP-4皮下肿瘤，注射[18F]FDP后以PET观测肿瘤部位糖代谢情况，结果发现甘露糖能显著抑制肿瘤部位的糖代谢。

长期口服甘露糖不影响小鼠的体重和健康，且能抑制肿瘤的生长。甘露糖和化疗药合用时这种抑癌作用更强，荷瘤小鼠的生存率延长。

图5 甘露糖/化疗药物协同在体内抑制肿瘤的生长

阐明不同肿瘤细胞对甘露糖敏感性不同的原因

为什么有的肿瘤细胞对甘露糖治疗敏感，有的不敏感呢？研究发现可能与磷酸甘露糖异构酶PMI（催化6-磷酸甘露糖向6-磷酸果糖转变）有关。

PMI的表达与甘露糖的敏感性呈负相关，高表达的PMI使肿瘤细胞能利用甘露糖进入糖酵解途径，细胞得以存活。

SKOV3、RKO等对甘露糖不敏感的肿瘤细胞PMI呈高表达，敲低PMI后再给予甘露糖则能抑制肿瘤细胞的生长，协同顺铂促进细胞死亡。

U2OS-E1a等对甘露糖敏感的肿瘤细胞PMI呈低表达，当过表达PMI时则导致甘露糖的抑癌效果消失。

图6 改变PMI的表达能改变肿瘤细胞对甘露糖的敏感性

进一步作者在LLC和B16的荷瘤实验中验证了敲低PMI后甘露糖能抑制肿瘤细胞的生长。

各种肿瘤组织的组织芯片结果显示结肠癌中PMI呈低表达，因此研究者利用Apc/Kras突变导致的结肠癌模型和结肠炎症诱发的肿瘤模型，发现给予小鼠20%的甘露糖饮用水不影响小鼠的健康和体重，但是却能显著减少结肠肿瘤的数目，延长小鼠的生存时间。

图7 体内肿瘤模型验证PMI低表达促进甘露糖的抑癌作用

以往研究者想通过抑制肿瘤血管的生成、阻止营养物质向肿瘤的转运来“饿死”肿瘤，如抗血管生成的VEGF抗体等，但是临床效果有限。

从肿瘤代谢的角度阻断或改变肿瘤的代谢途径是否能“饿死”或“感化”肿瘤呢？这篇文献给了我们令人振奋的结果，也许不久的将来真能简单的吃点“糖”就能治疗肿瘤！

参考文献：Gonzalez PS, et al. Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy. Nature. 2018 Nov;563(7733):719-723.