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控制过度炎症反应的一大法门：糖皮质激素 前次荷叶与大家分享了一篇一氧化氮NO控制过度炎症的文献，今天我们从另一个角度——神经内分泌的角度，去看机体如何控制过度炎症的。现阶段，神经内分泌系统如何调控机体的免疫功能亦是目前研究热点之一。 神经内分泌系统主要由下丘脑—垂体—肾上腺轴组成，而肾上腺分泌的一种重要激素就是糖皮质激素。众所周知，糖皮质激素具有抗炎作用，目前广泛应用于各种炎症和自身免疫性疾病的治疗。 但由于糖皮质激素受体GR广泛表达于多种细胞，且其与多种信号通路存在交联，因而其背后精确的抗炎机制并不完全清楚。Quatrini等研究小鼠CMV病毒感染模型，发现脾脏NK细胞的糖皮质激素受体GR能通过调控免疫负调节因子——明星分子PD1的表达，控制脾脏的炎症反应程度。 研究成果发表于2018年9月的《Nature Immunity》，接下来让荷叶带你一起看看他们的具体研究。（公众号回复“181029”，下载该文献） 脾NK细胞的GR敲除增强脾脏的炎症反应 1 小鼠感染CMV病毒后，小鼠血清中皮质酮含量在36h有明显的增高（图1）。研究者引入GRNcr1-iCre小鼠，实现NCR1+细胞GR敲除（主要是NK细胞，ILC1s和部分ILC3s）。 研究发现GR敲除对细胞的影响具有组织器官特异性，仅仅影响脾脏NK细胞，其GR敲除后IFNγ的表达水平升高（图2），形态学结果亦提示脾脏炎症反应加重（图3）。同时脾脏中病毒的水平与肝脏中的病毒水平无差异。 图1 小鼠感染MCMV后血清中皮质酮的变化 图2 敲除GR对不同器官NCR1+细胞IFNγ表达的影响 图3 脾脏NK细胞GR敲除加重脾脏炎症反应 糖皮质激素诱导脾NK细胞PD1的表达 2 为了明了上述表型的机制，研究者对脾脏NK进行RNA测序，发现下调显著的基因有敲除的GR（Nr3c1），糖皮质激素诱导蛋白GILZ（Tsc22d3）和PD1（Pdcd1）。 研究者重点关注了明星分子PD1，FACS结果发现感染MCMV后WT小鼠脾脏NK细胞PD1表达上升，GR敲除抑制PD1的表达上调（图4）。 图4 感染MCMV后脾脏NK细胞GR依赖的PD1表达 糖皮质激素为何区别对待脾脏NK、肝脏NK？研究发现体外单纯给予糖皮质激素不能直接调控PD1的表达。研究者分析了肝、脾微环境中细胞因子的表达，发现感染MCMV后肝脏IL12的表达升高更明显，IL15表达升高仅出现在脾脏中。 进一步体外细胞培养实验发现，脾脏NK在IL15+IL18+皮质酮的环境中促进PD1的表达，且与皮质酮的浓度呈剂量依赖效应，而加入IL12 或者敲除GR则抑制PD1的升高（图5）。 图5 特异的细胞因子组合与糖皮质激素诱导脾脏NK细胞PD1的表达 糖皮质激素-PD1-IFNγ轴控制脾炎症反应程度 3 研究发现阻断PD1后脾脏NK细胞的IFNγ表达明显增加，脾脏炎症反应增强，同时小鼠MCMV感染后的生存率明显下降，与NCR1+细胞GR敲除后的结果相似，给予IFNγ抗体亦能显著减轻MCMV感染后脾脏的炎症反应（图6）。 图6 糖皮质激素-PD1-IFNγ调节通路使小鼠抵抗MCMV感染导致的炎症损伤 1、PD1真的很热，你的研究结果与这些明星分子挂靠上也许能发个高分文章哦！ 2、荷叶初读完觉得是一个挺不错的story，但后来反复思量总感觉缺些什么，比如说糖皮质激素与细胞因子如何调控PD1的表达的？PD1除了影响IFN外还有没有其他炎性因子？从PD1到IFNγ的挽救实验也不是很完整，没有PD1 Ab+IFNγ Ab。 3、我们都听说过愉悦的心情有利于战胜疾病，有利于健康，我们还听说过安慰剂效应，其基础是否蕴含在神经—内分泌—免疫领域呢？ 参考文献 Quatrini L, et al. Endogenous glucocorticoids control host resistance to viral infection through the tissue-specific regulation of PD-1 expression on NK cells. Nat Immunol. 2018 Sep;19(9):954-962. doi: 10.1038/s41590-018-0185-0. |
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