2018 年12月6日，在SABCS（圣安东尼奥乳腺癌研讨会）上，诺华公司公布了III期SOLAR-1试验的研究结果。该研究结果表明，基于组织和液体检测到PIK3CA突变的患者接受Alpelisib（BYL719）联合氟维司群（Fulvestrant）治疗受益更好。同时，该研究还表明，与组织活检分析相比，液体活检可能更好的筛选PIK3CA突变患者。
PI3K通路是调控细胞代谢、生长、生存和迁移的重要信号通路，它在癌症发展中也起到重要作用。在HR+晚期乳腺癌中，PI3K通路的改变是肿瘤恶化，疾病进展和产生治疗耐药性的最常见原因。PI3K蛋白有4个同源异构体，其中PIK3CA突变发生在α异构体上，与晚期乳腺癌有关。大约40％的HR+晚期乳腺癌患者携带PIK3CA突变。目前，FDA尚未批准任何用于HR+晚期乳腺癌的PI3K抑制剂。
Alpelisib是诺华在研的口服小分子α特异性PI3K抑制剂。体外实验表明，在携带PIK3CA突变的乳腺癌细胞系中，Alpelisib已显示出抑制PI3K通路的潜力，并具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。研究发现，携带PIK3CA突变的癌细胞系对Alpelisib的更敏感性。下面跟小编来看一下诺华的这项关于Alpelisib的临床研究。
研究方法
SOLAR-1是一项全球性的III期随机，双盲，安慰剂对照试验，研究PI3Kα抑制剂Alpelisib联合氟维司群用于治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌（男性和绝经后妇女）的疗效及安全性情况，其中这些患者都属于芳香化酶抑制剂（联合或非联合CDK4/6抑制剂）治疗中或治疗后出现进展的类型。
研究共入组572名患者，以是否携带PIK3CA突变分为两个队列，研究还基于是否出现内脏转移和先前是否联合CDK4/6抑制剂治疗对患者进行分层。每个队列按 1:1 随机接受Alpelisib（每天300mg）+氟维司群（第一个周期的第1和第15天500mg，随后改为每28天500mg）或安慰剂+氟维司群治疗。
研究的主要终点是携带PIK3CA突变患者的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS），总体缓解率（ORR），临床获益率，患者生活质量，不携带PIK3CA突变患者的有效性，安全性和耐受性等。
研究结果
来自马萨诸塞州综合医院癌症中心Termeer靶向治疗中心主任Dejan Juric教授在SABCS上展示了SOLAR-1的研究结果。
研究结果显示，携带PIK3CA突变的患者接受Alpelisib联合氟维司群治疗比氟维司群单药治疗延长了近两倍的PFS（11个月 vs 5.7个月）；而不携带PIK3CA突变的患者接受联合治疗PFS也得到了改善（7.4个月 vs 5.6个月）。研究人员还基于先前是否联合CDK4/6抑制剂治疗对患者进行分层，结果显示，CDK4/6抑制剂的使用不影响获益。
研究发现在接受Alpelisib联合氟维司群治疗的患者中，超过76%的患者肿瘤缩小，相比之下，仅接受氟维司群治疗的患者肿瘤缩小的比例为44%。Dejan Juric教授表示“在数据分析时，总体生存数据还不成熟。然而，我们看到了一个整体的生存趋势。”
本次研究除了基于组织活检的分析外，研究人员还在基线采集血浆样本，通过聚合酶链反应（PCR）进行循环肿瘤DNA（ctDNA）分析，根据PIK3CA突变状态对PFS进行回顾性评估。
该分析的结果显示，携带PIK3CA突变的患者接受Alpelisib联合氟维司群治疗中位PFS为10.9个月，而氟维司群单药治疗为3.7个月。同时，经ctDNA分析，未携带PIK3CA突变的患者接受联合治疗中位PFS为8.8个月，氟维司群单药治疗的中位PFS为7.3个月。
这项研究表明，PIK3CA突变携带者（无论是肿瘤组织还是ctDNA检测的PIK3CA突变）使用Alpelisib联合氟维司群治疗都能获得更好的PFS，提示使用液体活检检测PIK3CA突变状态的潜在可行性（组织阳性HR=0.65; mPFS 11.0个月;血浆阳性HR=0.56; mPFS 10.9个月）。Dejan Juric教授表示:“与组织活检相比，ctDNA是一种非常容易获得的突变谱分析材料，它可以在治疗起始时迅速明确PIK3CA突变状态。并且通过液体活检评估PIK3CA突变状态与组织活检相比可以更好地预测临床获益，中位PFS从3.7个月提高到10.9个月，进一步体现了ctDNA的临床应用价值。”
不良事件
研究中出现的大多数不良事件为轻度至中度，通常可以通过中断治疗或减少剂量来控制。其中有3％接受Alpelisib联合氟维司群治疗的PIK3CA突变患者因不良事件导致的治疗中止，而单独氟维司群治疗为2%。最常见的各级不良事件（≥40％）为高血糖（65％ vs 9％），腹泻（54％ vs 11％），恶心（46％ vs 20％）和皮疹（40％ vs 6％）。最常见的3/4级事件（≥ 10％）是高血糖（37％ vs <1％）和皮疹（13％ vs><>
目前SOLAR-1试验还在进行，主要评估次要终点，包括总体存活率，并将在未来进行介绍和讨论。
来自吉因加积累的临床数据，乳腺癌中PIK3CA突变发生率，激素受体阳性患者46%，HER2阳性患者30%，TNBC患者15%。
来源
诺华公司官网：https://www./news/media-releases/novartis-investigational-byl719-alpelisib-plus-fulvestrant-consistently-improved-pfs-patients-pik3ca-mutated-hrher2-advanced-breast-cancer-new-solar-1-analyses
SABCS官网：
https://www.（Juric D, et al. Abstract GS3-08. Presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium; Dec. 4-8, 2018; San Antonio.）
https://www./flag/flag/gw_saved_articles/402198?destination=node/402198%3Futm_source%3DPANTHEON_STRIPPED%26utm_medium%3DPANTHEON_STRIPPED%26utm_campaign%3DPANTHEON_STRIPPED%26utm_term%3DPANTHEON_STRIPPED&token=HWzM30K6r62uwpCh4BzDEZ24SKRxNWD219ZY5HzVn2U
