肝癌为啥这么难治？免疫治疗效果如何？

秦叔逵教授，解放军八一医院副院长，国际肿瘤免疫学会（SITC）理事；亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事；中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长。

 

（一）

肝癌是最著名的“穷人癌”，因为它在发展中国家，尤其是中国高发。全球超过一半的肝癌患者都在中国！全球每年发患者数在84万左右（中国占47万），死亡78万左右（中国占42万）。

很重要的一点是，中国和欧美的肝癌是不同的。

首先，中国肝癌的发病原因和分子生物学特性与欧美国家有很大的不同，学术上叫做“高度异质性”。比如，中国肝癌主要和乙肝病毒有关，而国外主要是丙肝和其它非肝炎病毒因素（喝酒，肥胖等）引起的。

这导致中国肝癌的临床表现，筛查诊断以及治疗策略，都无法完全照搬国外，需要有自己的特色研究。

 

（二）

大家都知道，中国肝癌的整体存活率一直不高，为啥呢？

有以下几个重要的原因：

第一，肝癌患者比较特殊，他们普遍同时有两类不同性质的疾病。

一个是肝癌，另一个是基础性肝病，比如病毒性肝炎，肝硬化，肝功能异常，以及它们带来的并发症等。所以在治疗的时候，需要全面兼顾，不仅要控制肿瘤，还要控制基础肝病。其它肿瘤都没有这样的情况，所以它比较难治。

第二，高危人群没有定期进行体检的习惯，没有早期发现。

中国很多患者发现时就已是肝癌晚期了。其实，早期肝癌通过手术为主的治疗方案，还是有希望获得比较好的效果。但现实中，这类患者的只有15%，其余85%的患者都丧失了手术时机。值得关注的是，中国70%多的肝癌患者为HBV阳性。因此，乙肝病毒携带者的有效筛查很重要。

第三，新药及研究比较匮乏。

欧美发达国家肝癌的发病率较低，这不仅导致针对肝癌的新药研发有限，而且结果也不一定能直接惠及中国患者。加之早年我们引进国外新药速度比较慢，更让医生和患者望眼欲穿。但最近，随着政策改革，针对创新药的审评审批已经大大加快，希望未来能进一步开放，让中国患者在第一时间就能从新药中受益。

 

（三）

PD-1类免疫疗法是最近很火的新型治疗方法。2017年9月，美国FDA首次批准了全球首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗用于肝细胞癌二线治疗。那它的数据如何呢？

纳武利尤单抗之所以能在美国上市治疗肝癌，主要是基于一项名为CheckMate 040的全球临床研究。它是一项非常经典的试验，打开了晚期肝癌免疫治疗的大门。由于该试验在不断地随访和更新入组患者的长期生存情况，因此从2015年到现在，几乎每一个临床大会，无论欧洲，美国，还是中国，都会谈到这个试验，可谓经久不息。

这个研究设计非常丰富，患者中包含很多亚组，比如，按照是否使用索拉非尼，可以分为一线和二线；按照是否有肝炎病毒感染，可以分为无感染，丙肝病毒感染和乙肝病毒感染。

重要的是，从结果来看，这些患者都是获益的。

比如说客观有效率（肿瘤显著缩小患者比例）：纳武利尤单抗的一线治疗有效率在20%左右，二线治疗有效率则在15%左右，这比索拉非尼当年临床试验中2%-3.3%的数据有了显著的提高。

重要的是，患者生存也能获益。试验中，一线治疗中位总生存期达到了28.6个月，二线治疗中位总生存也在15个月以上。在肝癌这个挑战很大的领域，这个结果是非常让人鼓舞的。

免疫疗法还有个优势就是副作用比较可控。

是药三分毒，希望一种药物没有任何一点毒性是不可能的，临床专家最关心的有几点：

·      是不是可以预测

·      是不是很严重

·      是不是可以治疗和处理

·      是不是停药后可逆

免疫治疗副作用相对可预测可控，总体来看，安全性比化疗等要好很多。

那免疫治疗对中国肝癌患者也有效么？

对于部分患者来讲，答案是肯定的。

一方面，CheckMate 040的研究中也包括了亚洲患者。分析数据发现亚洲患者的临床获益与欧美没有什么大的区别，比如二线治疗的客观有效率也是在15%左右。

另一方面，免疫疗法已经在中国香港获批肝癌适应症，有些患者会去香港治疗，得到明显获益。

目前中国CSCO指南推荐了两个免疫肿瘤药物用于肝细胞癌二线治疗，一个是纳武利尤单抗，另一个是帕博利珠单抗。两者的临床研究数据都证明患者整体能从中获益，没有任何争议。

其中，纳武利尤单抗还是唯一被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布的2018肝细胞癌（HCC）的诊断、治疗和随访指南推荐用于HCC一线治疗的PD-1抑制剂。

但在国内，指南还没有推荐免疫肿瘤药物作为一线治疗，这是因为肝癌具有高度异质性，加之中国的国情和社情与欧美国家也有所不同，因此还需要更多的数据证明。

 

（四）

除了免疫治疗，肝癌的靶向治疗也有新药上市，比如仑伐替尼。那免疫药物和靶向药物到底应该先用哪一个呢？

确实，从临床试验结果来看，仑伐替尼对中国的肝癌，包括乙肝病毒感染阳性的肝癌效果确实不错。它和免疫疗法的最佳使用顺序还没有定论。事实上，如果不考虑经济因素，同时副作用可控，很多专家可能会建议免疫药物和靶向药物联用。

比如，在早期研究中，仑伐替尼联合免疫药物，有效率大幅度的提高，甚至可以翻倍。刚才提到，PD-1抑制剂单用客观有效率约为20%，而加入了仑伐替尼后，可以到40%以上，在小样本数据中甚至到了50%以上。

其实不光是仑伐替尼，很多靶向药物 免疫药物的临床试验都在进行。比如阿帕替尼联合免疫疗法，奥沙利铂联合免疫疗法等等。

需要指出的是，免疫疗法联合治疗一定要慎重，尤其是小分子靶向药物。试验不能着急，剂量要慢慢加，主要是担心联合治疗出现叠加和未知的毒副作用。

 

总结

肝癌原本的治疗非常糟糕，但是这几年，我们从系统化疗到分子靶向治疗再到免疫治疗，以及各种不同阶段的组合，和各种联合的方式，使得肝癌治疗有了很大的进步。

肝癌治疗会越来越强调多学科合作，多种方式配合的综合治疗。

免疫疗法的出现之所以重要，不仅因为本身有一定疗效，而且还给了医生许多的机会来尝试各种组合。免疫疗法联合传统的化疗、放疗、靶向等方法，已经在某些瘤种看到了很好的苗头，未来这一方面应该有很多令人期待的结果。

从2015年到现在，3年的时间，在晚期肝癌的治疗，特别是药物治疗上，以免疫药物为主的突破，超过了过去30年的总和，进步是非常巨大的。患者有理由保持乐观，我们一起努力，争取把肝癌变成一个可管理的慢性病！

 

* 截至目前，尚没有免疫肿瘤治疗药物在中国获批肝癌适应症。