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（一）什么是肿瘤相关巨噬细胞？
巨噬细胞(macrophage)是我们身体中一类非常重要的免疫细胞，大部分由骨髓中的单核细胞分化而来。
它们不仅在先天性免疫中有着重要的作用，例如直接吞噬杀伤外来的病原体如细菌，真菌和寄生虫等，而且还可以调节适应性免疫的功能，包括释放多种免疫因子激活其它适应性免疫细胞，为T细胞呈递外来抗原等等。 巨噬细胞的扫描电镜图片 那么肿瘤相关巨噬细胞是一种怎样特殊的存在呢？ 肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associatedmacrophage）是一类被发现存在于肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)中或者浸润到肿瘤内部的一类特殊的巨噬细胞，它们在肿瘤中的含量非常高，在某些乳腺癌中，肿瘤相关巨噬细胞的质量甚至可以超过整个肿瘤的50%以上。
但是，经研究表明，肿瘤中巨噬细胞的浸润与多种癌症的不良预后和耐药性产生存在着关系。
多种小鼠癌症模型的研究数据表明：肿瘤相关巨噬细胞可以通过促进血管生成，增强肿瘤细胞的转移侵袭能力和抑制抗肿瘤免疫的方式来促进肿瘤的产生和发展。
（二）肿瘤相关巨噬细胞与癌症进展之间的关系
在具体介绍肿瘤相关巨噬细胞怎样促进癌症进展之前，我们先把视线放在肿瘤产生之前，看一看普通的巨噬细胞是怎样通过炎症反应来促进癌症发生的。
慢性炎症已经被证实是导致癌症发生的重要因素之一，慢性炎症可以被多种方式诱导包括持续的感染，长期暴露于刺激物之下以及自身免疫疾病。
相关组织的慢性炎症（如慢性鼻炎，慢性胃炎）会导致其持续表达那些免疫相关的转录因子如NF-κB, STAT3和HIF1α，这些转录因子会激活多种细胞因子和趋化因子的合成与释放，进而可以促进多种免疫细胞的招募，其中就包括巨噬细胞。
当巨噬细胞被招募到炎症组织之后，它们会进一步释放更多的促炎症反应的因子，包括IL-6, 肿瘤坏死因子(TNF), 干扰素-γ (IFN-γ)，多种生长因子如表皮生长因子(EGF)和WNTs, 多种蛋白酶和活性氧自由基(ROS)。 处于激活状态的巨噬细胞的扫描电镜图片
这些因素综合在一起就会创造出一个“促进基因突变产生”的微环境，我们知道癌症产生的原因就是我们正常细胞的基因包括抑癌基因或者原癌基因发生突变而导致其拥有了无限增殖能力。长此以往，有慢性炎症的组织就更容易发生癌变，产生肿瘤。
肿瘤形成之后，其生长需要生成新的血管网络来运送氧气，营养物质和移除代谢废物。这时候，肿瘤相关巨噬细胞就开始发挥作用了，它们会释放多种促进血管生成的因子如血管内皮生长因子A,CXCL8和CXCL12等。 除此之外，还有一些其它因子如TGFβ 等则会进一步促进血管内皮细胞，成纤维细胞的招募和激活，这些都会支持新的血管的生成，为肿瘤的快速增长提供了十分有利的便利条件。
当肿瘤生长到一定规模之后，某些肿瘤细胞就会通过血液循环系统或者淋巴系统，转移到身体的其它组织和器官，形成继发性肿瘤，这是导致90%以上癌症案例死亡的原因，而肿瘤相关巨噬细胞也可以促进这个过程。 肿瘤相关巨噬细胞除了可以释放表皮生长因子家族的成员来直接增强肿瘤细胞自身的转移能力之外，它们本身可以释放出多种组织蛋白酶和金属蛋白酶。
前者可以使肿瘤外部的组织环境变得“松散”，这有利于肿瘤细胞的移动和穿梭，从而使它们进入到外界的环境中。后者则可以血管的通透性增强，促进肿瘤细胞向血液中的转移。
（三）肿瘤相关巨噬细胞介导的免疫抑制效应
上文中刚刚提到，巨噬细胞本身在先天性免疫和适应性免疫中扮演着重要的角色，所以理论上，巨噬细胞在肿瘤内的浸润应该是帮助机体的免疫系统去杀伤肿瘤细胞。
但是，在肿瘤中，还存在着另外一种“被玩坏”的免疫细胞，那就是Th2细胞，辅助T细胞的一种。Th2细胞会重编程肿瘤内部的巨噬细胞，使它们更像是在组织发育和伤口修复中发挥作用巨噬细胞，这样的结果就是抑制抗肿瘤免疫。 经过Th2细胞调节过的肿瘤相关巨噬细胞会表达很多种免疫抑制受体，如主要组织相容性复合物-I(MHC-I)分子包括HLA‑E and HLA‑G，二者分别可以抑制自然杀伤细胞和T细胞的激活。 肿瘤相关巨噬细胞还会表达T细胞免疫检查点配体，包括PD-L1,PD-L2, B7‑1和B7‑2，这些配体都可以直接抑制T细胞的功能。另外，肿瘤细胞也是通过表达PD-L1等免疫抑制受体来摆脱T细胞的杀伤。现在很火的免疫疗法就包括PD-L1/PD-1抑制剂，以此使T细胞摆脱受抑制的状态。 除了细胞表面膜蛋白，肿瘤相关巨噬细胞还会分泌多种具有免疫抑制作用的细胞因子如IL‑10 and TGFβ ，这些细胞因子会抑制CD4,CD8 T细胞的激活和增殖，但是会促进调节T细胞扩增，同时，肿瘤相关巨噬细胞进一步分泌多种趋化因子如CCL2,CCL3等，去增强调节T细胞的招募。
综上所述，肿瘤相关巨噬细胞可以通过多种多样的方式来促进癌症的进展，同时，其也作为一类特殊的巨噬细胞，可以作为治疗肿瘤的靶点。
现在，科学家们已经针对肿瘤相关巨噬细胞的相关特性来进行药物开发，其大致分为以下三类：
1，抑制肿瘤相关巨噬细胞的产生和促进其衰竭。 2，抑制肿瘤相关巨噬细胞的招募。 3，重编程肿瘤相关巨噬细胞，使其从抑制肿瘤免疫状态变为促进肿瘤免疫状态。
相信在不久的将来，我们能够看到相关药物的成功，为癌症患者们带来福音。
参考文献： Cassetta, L., & Pollard, J. W. (2018). Targetingmacrophages: Therapeutic approaches in cancer. Nature Reviews Drug Discovery,17(12), 887-904.doi:10.1038/nrd.2018.169
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