思考丨从降低肝癌风险角度看ALT复常的重要意义

乙肝是我国肝癌的主要病因

根据模型推算，中国约有8600万HBV感染者，是全球HBV感染人数最多的国家^[1]。全世界1/3的乙肝患者在中国^[1,2]，可以说解决了中国慢乙肝的问题，全球的慢乙肝问题也就解决了大半。中国工程院院士、北京大学医学部庄辉院士在上市会上如是说。

庄院士在分析我国慢乙肝流行趋势和疾病负担时指出，HBV是导致我国肝硬化和肝癌的主要原因--中国77.22%的肝硬化由HBV感染引起^[3]，超过84%的HCC与HBV感染相关^[4]。如果不采取有效措施，到2030年预计中国有1000万例患者死于慢性肝炎相关的肝硬化和肝癌，其中绝大多数由乙肝所致^[5]，可见对乙肝的有效控制刻不容缓。而模型显示，有效的治疗和预防乙肝，就能使我国肝癌的发生迎来拐点^[6]。

抗病毒治疗可降低肝细胞癌风险

肝癌的发生风险与宿主和病毒因素都有关系。病毒因素，例如高病毒载量和/或表面抗原水平，基因型C型以及某些特定突变等^[7]。针对病毒载量这一点，当前一致认为，通过抗病毒治疗长期抑制病毒复制，可以延缓疾病进展、减少肝癌的发生。这一共识的建立最早要归功于著名的4006研究^[8]。该研究首次证实了长期口服核苷（酸）类似物治疗的价值，随后更多基于亚洲人群和医院的多个回顾性队列研究^[9-13]也证实，长期口服NA治疗可降低CHB患者的HCC风险（下降45%~63%）。

肝癌风险的评估

降低HCC风险是乙肝治疗的主要目标之一，但如何准确评估一种干预能否有效降低肝癌风险并不容易。肝癌的绝对发生率低、出现终点事件较晚，因此肝癌发生本身并不适合作为评估终点。而目前临床常用的HBV DNA转阴，HBeAg消失或HBsAg消失，虽然与肝癌风险下降有关，但作为评估指标仍各有不足。例如HBV DNA持续转阴不意味着肝癌风险彻底消失；HBeAg清除在停药后仍可能复阳，或者其实是转换成HBeAg阴性慢乙肝；在当前的治疗条件下，只有很少一部分患者能取得HBsAg清除或血清学转换。这充分说明，在判断治疗后的肝癌风险方面还有很大的进步空间。

抗病毒治疗早期ALT复常与肝硬化、肝癌风险显著下降相关

ALT异常与肝内炎症活动有关，后者是肝癌发生的驱动因素之一。近来有多项研究提示，ALT复常，特别是在治疗早期的ALT复常，与肝硬化、肝癌风险显著下降有关。

(1)ALT波动与显著肝组织学病变有关  

对美国亚裔患者的一项随访研究^[14]表明，ALT波动的患者出现显著肝组织学病变的比例更高，在不同年龄组均能观察到一致的趋势，在年龄≤35岁、36~50岁以及>50岁的患者中，ALT持续正常组和ALT波动组有显著肝组织学病变的比例分别为0%和22%，22%和42%，以及45%和69%。

(2)ALT复常是预测肝癌发展的独立替代性指标--AASLD2018，韩国^[15]。

这项队列研究纳入2007年至2016年在韩国一家三级转诊医院的2630例HBeAg阳性接受ETV或TDF初始治疗的慢乙肝患者，中位随访时间5.1年。结果显示，治疗第一年ALT复常以及治疗第二年转氨酶复常与肝癌风险降低显著相关（表1），时间依赖性Cox模型的多因素分析显示转氨酶复常的校对危害比为0.44。作者认为，在这个队列中，治疗早期的ALT复常是预测肝癌发展的独立替代性指标，而病毒学应答和e抗原血清学转换与肝癌发展无明显相关性。

表1. 与HCC风险降低有关的早期治疗应答因素

(3)治疗1年时ALT是否恢复正常与HCC独立相关--AASLD2018，欧洲^[16]。

这项研究由希腊学者Papatheodoridis报告，分析了PAGE-B队列（高加索成人慢乙肝患者，使用ETV或TDF治疗5年以上）中肝癌的预测和筛查。研究纳入1951例高加索成年慢乙肝患者，伴或不伴肝硬化，使用ETV/TDF长期治疗。治疗1年时ALT高于EASL正常值上限（40 U/L）与基线肝硬化患者发生HCC独立相关，校正HR为2.9（95%CI：1.3~3.9；P=0.003），但在基线无肝硬化患者中无关（P=0.913）

(4)治疗1年内的ALT是否复常，与肝脏事件风险有关--Journal of Hepatology，中国香港^[17]

这项来自我国香港中文大学黄丽虹教授的研究纳入了2005-2016年间21182例接受ETV和/或TDF治疗的慢乙肝患者。抗病毒治疗1年后，10437例患者ALT复常（标准为：男性＜30 U/L，女性＜19 U/L）。随访4.0±1.7年，在第3、6、9和12个月取得ALT复常的患者与ALT未恢复正常的患者相比，肝脏事件风险显著下降。治疗第一年ALT复常和ALT未恢复正常的患者第6年的肝癌累积发生率分别为2.7%和6.0%（图1）。

图1. 治疗第1年ALT复常与未复常的患者的累积肝脏HCC发生率

(5)ALT是影响HCC发生的因素--JAMA Oncology，韩国^[18]

这项研究可谓是2018年慢乙肝领域最热门的研究之一。研究发现，TDF降低HCC风险的作用可能优于ETV（下降39%），当然这两个药物对HCC发生的影响是否的确存在差异，仍有待进一步的验证，相关机制也还需要阐明。不过这项研究也发现，ALT复常是HCC的影响因素（医院队列），HR为0.78（表2）。而医院队列的分析显示，TDF治疗的ALT复常率高于ETV（44.3% vs. 38.7%），这是否可以部分解释TDF与ETV治疗后的HCC风险差异，值得探索。

表2. 影响HCC风险的因素

总结

当通过抗病毒治疗将病毒DNA抑制到不可检测的水平后，通常会伴随ALT水平的复常[19]。中国临床医生习惯使用的抗炎保肝药物对ALT水平也有改善作用。这或多或少可能影响了当前对ALT复常的意义和价值的认识，存在一定程度的不够重视。但在EASL2017版指南中，ALT复常是作为附加终点被指南推荐的[20]。不过必须要注意的是，上述有关ALT复常与肝癌风险相关的研究发现都是在抗病毒治疗的环境下得出的，保肝降酶药的机制与抗病毒药物不同，不可武断外推认为“降酶”后取得的ALT复常也能预测肝癌风险。

总之，当前有了更多更新的证据，从降低肝癌风险为主要治疗目标出发，我们可能需要重新审视“抗病毒治疗后的ALT复常”作为疗效替代指标的价值和作用。ALT水平容易检测，ALT复常容易实现，若其价值得到进一步确认，对临床更准确地评估治疗疗效和肝癌风险将很有帮助。

 

参考文献

1.The Polaris Observatory Collaborators. Global prevalence, treatment, and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018 March 26.

2.Chen S, et al. The hepatitis B epidemic in China should receive more attention. Lancet, 2018, 391(10130):1572.

3.Wang X et al. Study of liver cirrhosis over ten consecutive years in Southern China. World J  Gastroenterol. 2014;20(37):13546-13555

4.Wang MJ, Wang YT, Feng XS, et al. Contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus to liver cancer in China north areas: Experience of the Chinese National Cancer Center. Int J Infect Dis.  2017;65:15-21.

5.WHO. Up to 10 million people in China could die from chronic hepatitis by 2030-urgent action needed to bring an end to th e “silent epidemic”. 2016. http://www.wpro./china/mediacentre/releases/2016/20160727-china-world-hepatitis-day/en/

6.Zhuang H. Enhancement of prevention and treatment of hepatitis B to decrease the risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Lecture. 2016

7.Varbobitis I, Papatheodoridis GV. The assessment of hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B under antiviral therapy.Clin Mol Hepatol 2016;22:319-326.

8.Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med, 2004, 351:1521-1531.

9.Lin CL, Kao JH. Perspectives and control of hepatitis B virus infection in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2015l 114:901-909. 

10.Wu CY, Lin GT, Ho HJ, et al. Association of nucleos(t)ide analogue therapy with reduced risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: a nationwide cohort study. Gastroenterology. 2014; 147(1):143-151. 

11.Su TH, Hu TH, Chen CY, et al. Four-year entecavir therapy reduces hepatocellular carcinoma, cirrhotic events and mortality in chronic hepatitis B patients. Liver Int. 2016 Dec;36(12):1755-1764.

12.Hosaka T, Suzuki T, Koboyashi M, et al. Long‐term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection. Hepatology. 2013;58(1): 98-107.

13.Wong GL , Chen HL, Mak CW, et al. Entecavir treatment reduces hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis. Hepatology. 2013;58(5):1537-1547.

14.Nguyen MH, Garcia RT, Trinh HN, et al. Histological disease in Asian-Americans with chronic hepatitis B, high hepatitis B virus DNA, and normal alanine aminotransferase levels. Am J Gastroenterol. 2009 Sep;104(9):2206-13.

15.Choi J, Lim YS, Han SB, et al. Comprehensive Analysis for the Impact of on-Treatment Intermediate Endpoints on Outcomes of Hbeag (+) Chronic Hepatitis B AASLD 2018, Oral 267.

16.Papatheodoridis GV, et al. ALT Levels and Risk of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients Under Long-Term Therapy with Entecavir (ETV) or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD 2018, Oral 265.

17.Wong GL, Chan HL, Tse YK, et al. Normal on-treatment ALT during antiviral treatment is associated with a lower risk of hepatic events in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2018 Oct;69(4):793-802. 

18.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study.JAMA ONcology. 2018. Sep 27

19.Jacobson IM, Washington MK, Buti M, et al. Factors Associated With Persistent Increase in Level of Alanine Aminotransferase in Patients With Chronic Hepatitis B Receiving Oral Antiviral Therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Jul;15(7):1087-1094.e2.  

20.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx./10.1016/j.jhep.2017.03.021

 

（来源：《国际肝病》编辑部）