对于医药界，2018年是收获满满的一年，FDA批准了56个新药，打破了尘封20年的记录，创下了历史新高。肿瘤免疫疗法大放异彩，CAR-T、PD-1/PD-L1有多款药物面世，基因疗法、RNAi疗法都取得重大进展。

但医药研发从来都是“九死一生”，失败才是常态，Biospace 特别盘点了2018年最具挑战的10大临床案例，他们或者失败，或者被FDA拒绝，艰难重重。或许这些案例对我们的研发更有指导意义。

在这10大案例中，其中5个是关于阿尔兹海默症（AD）的，对于AD患者来说，真不是个好消息。

2018年1月25日，武田制药及其合作伙伴Zinfandel制药宣布，放弃为期五年名为 TOMORROW trial 的临床三期试验，治疗阿尔茨海默症（AD）的药物吡格列酮出局。

吡格列酮用于治疗AD引起的轻度认知功能障碍，三期临床对该药进行了生物标志物风险分配算法以及药效、安全性评价。最终发现，这种药很安全，就是没啥效果。

在人类与AD的战争中，失败才是常态。2018年1月9日，勃林格殷格翰宣布，放弃正在进行中的临床二期试验，这个药物不但没有跑完全程，连正式的名字都没有，只被叫做化合物BI 409306。这种药物是PDE9抑制剂，用于治疗精神分裂和AD患者的认知障碍及记忆功能障碍，然而在两个独立的临床试验中，都没表现出优于安慰剂的效果。

没错，又是AD药物失败了。

2018年1月14日，默沙东宣布停止019号临床试验方案，即药物verubecestat（MK-8931）的临床三期试验，又称作APECS研究，该药物是β淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）小分子抑制剂。外部数据监测委员会（eDMC）在经过中期安全性分析后，建议结束该试验，表示该药物的风险过高。

这次失败让人有点吃惊，期间迷雾重重。

2018年2月28日，FDA对新基 ozanimod 的新药申请（NDA）做了否定批准的处理。而诡异的是该新药申请被否定原因是“非临床和临床药理学部分”，FDA声称这方面信息不足，不予批准。这有点出乎意料，因为新基是一家在业内名声显赫的大公司，对新药申请应该驾轻就熟，却出现这种状况，这似乎暗示该公司根本没有做好该药申请批准的准备。

一直到了6月份，新基勉勉强强承认这次失败是他们自己的错，但与此同时，该公司血液学和肿瘤学主席NadimAhmed将这次的失误归咎于下属分公司Receptos，拿他们抵罪，表示一切都是他们的错。新基医药于2015年收购了Receptos公司，同时也获得了其正在研发中的药物ozanimod。2017年5月，公司宣布，在该药临床三期第二个关键性阶段（又被命名为RADIANCE）获得阳性结果，于2017年末提交新药申请。

10月10日，新基医药报告表示，在临床三期SUNBEAM试验和RADIANCE B部分试验中，分析得到阳性结果，评估了ozanimod在治疗MS中的应用。该公司表示计划在2019年继续进行新药申请。

6月6日，Incyte宣布，其IDO1药物 epacadostat联合默沙东Keytruda，治疗黑色素瘤的三期临床试验失败。相对于单独使用Keytruda，联合治疗并没有改善患者生存率。

4月10日，vTV医疗宣布，他们的药物azeliragon，在临床三期STEADFAST试验中失败，该试验被命名为STEADFAST，却还是失败了。

Azeliragon是晚期糖基化终产物（RAGE）的口服活性小分子拮抗剂，用于治疗轻度AD患者。但在双盲实验中，据阿尔茨海默病认知量化评估表（ADAS-cog）和临床痴呆量化评分表（CDR-sb）打分，药物组病人分别降低4.4分和1.6分，而安慰剂组分别降低3.3分和1.6分，两者在临床上无显著区别。

4月11日，四名病人死亡后，罗氏制药宣布暂停为名为“MODUL”的临床二期试验招募新病人，在该试验中，病人接受Tecentriq （atezolizumab）和Exelixis公司的MEK抑制剂Cotellic （cobimetinib）联合治疗，用于转移性结直肠癌。

接着，在五月中旬，两家公司在名为IMblaze370的临床三期试验中，相对于拜耳公司的Stivarga （regorafenib），Tecentriq和Cotellic两种药物的联合治疗，在那些至少两轮化疗都失败的病人中，表现的很失败。

5月18日，强生公司停止了BACE抑制剂Atabacestat治疗AD的临床试验。该项研究停止的原因是由于安全问题，而不是疗效问题。

在这项名为EARLY的试验当中，Atabacestat用于治疗阿尔茨海默症，但在临床二期B部分、临床三期，以及临床二期长期安全性试验当中，病人出现肝酶升高。EARLY试验开始于2015年，本计划2024年结束。

9月21日，欧洲药品管理局（EMA）拒绝了Sarepta对其新药Exondys 51治疗杜兴氏肌肉影响不良症（DMD）的申请。更令人瞩目的是，2016年9月，FDA在一系列的斗争和内部冲突之后批准了该药，这些斗争涉及媒体报道，国会议员督促，DMD专家小组发表公开信等等。这份向EMA的申请，其数据基于12个年龄7到13岁患有DMD男孩的临床试验。

EMA引用了人用药委员会（CHMP）的负面意见，表达了对该药证据的怀疑，尤其是在该项研究的规模小、使用历史数据、缺乏超过24周的数据对比等方面。这些也是FDA当初争论的地方。

与此同时，Exondys在美国已经被批准了，根据患者的体重，每年药物费用大约在30万美元左右。

11月2日，两个FDA咨询委员会都投票否决了该公司ALKS-5461治疗抑郁症的新药申请。统计显示，两个委员会投出21比2反对推荐该药。他们还投出20比3的票数，认为该公司没有提供有力的证据证明ALKS-5461的药效。

委员会的成员之一，哈佛医学院人类医药教授兼生物统计学家Martin Kulldorff说，“我不认为这些证据能表明这种药有效。”

该药有着动荡的历史。最初FDA拒绝了其申请，因为“针对适应症整体有效性证据不足”，然后几周后又接受了其新药申请。在开始的拒绝函中，FDA表示，该公司可能需要在未来重新提交前进行补充临床试验。但随后FDA改变了主意，而Alkermes公司表示他们并没按照FDA的建议提交额外的数据。

FDA并不需要遵守FDA咨询委员会的建议，但是两个委员会都强烈反对，该药能通过那就奇了怪了。FDA将于2019年1月31日前决定是否批准该药。