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Journal Club 是每月一次复旦大学胰腺肿瘤研究所的学术交流活动。旨在推动胰研所科研发展，提高学术水平，鼓励学术交流。 复旦大学胰腺肿瘤研究所/复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科以“胰腺癌淋巴结清扫的研究进展及我的思考”为此轮Journal Club的题目。     项金峰 医师 复旦大学胰腺肿瘤研究所 复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科 时间：2017.02.23 地点：复旦大学附属肿瘤医院3号楼13楼示教室 主讲人：项金峰（硕士） 项金峰医师根据其讲稿总结 演讲现场
目前较为广泛接受的对于胰腺手术淋巴清扫的定义及范围 对于胰腺癌淋巴引流及清扫的研究一直处于颇具争议，其中胰体尾癌因周围解剖结构与淋巴回流相对单一，争议较少。目前较为公认的标准清扫包括：脾门淋巴结（No.10），脾动脉周围淋巴结（No.11），胰腺下缘淋巴结（No.18），上述淋巴结与标本整块切除。部分学者认为对于病灶位于胰体部者，可清扫腹腔动脉干周围淋巴结（No.9）；胰体尾的扩大清扫则是在标准清扫范围基础上，进一步清扫肝总动脉周围淋巴结（No.8）、腹腔动脉干周围淋巴结（No.9）、肠系膜上动脉周围淋巴结（No.14a-d）、腹主动脉旁淋巴结（No.16a2，16b1） 特别的，胰头颈周围解剖结构与淋巴回流均较胰体尾复杂，因此胰十二指肠切除术区的淋巴结清扫范围争议较大。根据ISGPS于2014年发表的共识，胰头癌行胰十二指肠切除术标准清扫范围包括有：幽门上及下淋巴结（No.5，6），肝总动脉前方淋巴结（No.8a），肝十二指肠韧带淋巴结（胆总管及胆囊周围淋巴结，No.12b1，12b2，12c），胰十二指肠背侧上缘及下缘淋巴结（No.13a-b），肠系膜上动脉右侧淋巴结（No.14a-b），胰十二指肠腹侧上缘及下缘淋巴结（No.17a-b）。完整切除钩突，肠系膜上动脉右侧180°做到骨骼化。上述淋巴结与标本整块切除。扩大清扫则是在标准清扫范围基础上，清扫肝动脉后方淋巴结（No.8p）、腹腔动脉干周围淋巴结（No.9）、肝固有动脉周围淋巴结（No.12a）、门静脉周围淋巴结（No.12p）、肠系膜上动脉左侧周围淋巴结（No.14a-d）、腹主动脉旁淋巴结（No.16a2，16b1）。清扫范围上至肝门，下至肠系膜下动脉起始部，右至右肾门，左至腹主动脉左侧缘，完成该区域内淋巴及神经、结缔组织等的清扫。是否包括左肾静脉下缘至肠系膜下动脉上缘之间腹主动脉周围淋巴结（No.16b1）、肝总动脉后淋巴结（No.8p）以及腹主动脉后方淋巴结存争议。 关于胰十二指肠切除术淋巴清扫范围的争论
由上述可见，胰十二指肠手术的淋巴结清扫的准确定义和范围长久以来一直是胰腺肿瘤外科医生争论不休的话题。一方面反对之声不绝于耳：一项2014年韩国的囊括了244 样本的RCT试验显示包含有8, 9, 12, 13, 14, 16 , 17 的扩大淋巴结清扫对比标准组（12c, 13 ,17）没有明显的生存获益（18m vs 19m p=0.239）。另一项来自梅奥诊所的一项囊括132名胰头癌患者的前瞻性随机试验也表明扩大清扫并不能带来病人获益（1-year (71% vs 82%), 3-year (25% vs 41%), 5-year (16.5% vs 16.4%),median (19 vs 26 mo) survival (P = 0.32)。 那么，是否“扩大清扫”真的没有价值呢？从AJCC和JPS两大胰腺癌分期的最新版更新中，我们应当对于这一问题产生新的认识和反思。在最新的AJCC第七版胰腺癌分期系统中，淋巴结转移情况简单分为N0期和N1期，即区域淋巴结无转移和有转移。而在第八版中，在N分期方面，对第七版中'N1'的笼统表述进行了分层和细化，反映出不同淋巴结转移状态对预后的影响。无淋巴结转移定义为N0期，区域淋巴结转移(1~3枚)定义为N1期，转移性淋巴结(≥4枚)定义为N2期。AJCC第八版分期系统强调了N2期的意义及其对患者预后的影响，第七版中'N1期'属于ⅡB期，第八版分层出'N2期' 。无论何种T分期，N2期即为Ⅲ期。此外，JPS第七版胰腺癌分期系统在N分期方面，依旧将胰周淋巴结分为三组。在对转移性淋巴结的评价方面，与AJCC接轨，分别表述为N0期和N1期，N1期又分层为N1a期(1~3枚转移性淋巴结)和N1b期(≥4枚转移性淋巴结)，内涵与AJCC第八版分期系统一致。在总分期方面，JPS将N1期仍归为ⅡB期，与AJCC第七版分期系统保持一致。在可切除性的评估方面，Ⅰ期、Ⅱ期属于可切除范畴，Ⅲ期包括了可能切除及因局部进展而不可切除的患者，Ⅳ期指远处转移不可切除的患者。从AJCC和JPS均对N分期细化我们可以获得以下信息1，更新内容从肿瘤学高度评价肿瘤局部及淋巴结转移状况，强调转移性即阳性淋巴结数目在N分期方面的重要权重及对患者预后的影响；2，虽然两种分期系统均未对手术标本中应检出淋巴结的数目做出明确要求，但对转移性淋巴结数目的评估显然建立在应具有一定清扫范围、一定病理学检测标准的基础上。即一定数量淋巴结的检测是准确N分期的基础；3，但是否意味着提倡扩大的淋巴结清扫或切除。目前国内外多个共识或指南存在争议，而较为一致的观点是高质量完成标准范围内的清扫应至少检测到12~15枚淋巴结；4，特别的是，JPS对于不同类型胰腺手术的淋巴站位的分层，极大的提示了胰腺肿瘤亚解剖分层在研究和临床实践中的必要性。由此可见，胰腺肿瘤淋巴结清扫和信息状态的进一步分层细化是未来分期及预后评估必不可少的内容。
除了新版分期变化带来的反思外，近期来自美国和德国的研究成果也同样给予我们很大的启示。Valsangkar等回顾性分析了美国SEER数据库14 907例胰腺癌患者的资料，评价患者阳性淋巴结数目、淋巴结检出数目及二者的比值(lymph node ratio，LNR)对判断患者预后的作用。其中基于SEER数据库的研究结果显示，46%的患者淋巴结检出数目为5枚，29%的患者为6~12枚，25%的患者≥13枚，检出的淋巴结数目越多，AJCC分期N0期的比例越低，N1期的比例越高；当检出数目≥13枚时，N1期患者的比例达70%；此外，淋巴结检出数目越多，患者预后越好。由此可见，淋巴结检出数目足够多是N分期准确的基础，如果淋巴结检出数目较少，则N0期假阴性的可能性较大，同时说明一定范围的淋巴结清扫对于提高胰腺癌根治性切除率及改善预后有重要作用。Valsangkar等基于麻省总医院的902例胰腺癌患者资料的回顾性研究结果同样得出类似结论。来自德国的Strobel等人回顾性研究德国海德堡大学医院811例胰头癌行胰十二指肠切除患者的资料，评价N分期对患者预后的影响。患者淋巴结中位检出数目为24枚，N0期患者的中位生存期为33.2个月，N1期患者为23.6个月。单因素分析结果表明，转移性淋巴结数目及LNR与患者预后相关；多因素分析结果表明，仅有转移性淋巴结数目是患者的预后因素。仅检出1枚转移性淋巴结的患者中位生存期为31.1个月，预后与N0期患者无差异；检出2~3枚时中位生存期为26.1个月；检出4~7枚时为21.9个月；检出≥8枚时为18.3个月，组间差异有统计学意义(P<0.05)。转移性淋巴结数目≥8枚时，预后与有16组淋巴结转移者近似，等同于远处转移(m1期)。对于n0期患者而言，淋巴结检出数目为10枚时，中位生存期为25.7个月，5年生存率为17.9%；检出数目>10枚时，中位生存期及5年生存率分别为34.5个月及34.4%；二者预后的差异接近有统计学意义(P=0.064)。在N1期患者中亦得到类似结果。上述研究结果同样佐证了淋巴结检出的意义：一定的淋巴结检出数目有助于准确判断N分期，提高根治性；对于淋巴结检出数目较多的患者，转移性淋巴结数目较LNR更有助于判断患者预后。 总结和反思
从先贤的探索到如今大数据时代高通量分析的科学验证，我们获得了太多太多对于胰腺肿瘤手术淋巴结清扫相关的信息。对于胰腺肿瘤这一“个性”鲜明的疾病，一方面，我们能够看到：从肿瘤生物学角度来考虑：同一个解剖部位（胰头、胰体、胰尾）的肿瘤仍然存在亚解剖位置的差异，从而发生转移的淋巴结也存在差异，比如位于钩突的胰头癌更容易发生腹主动脉周围淋巴结（No.16）转移，而这也意味着同一解剖部位的不同亚型的胰腺癌应执行不同的淋巴结清扫标准。另一方面，胰腺癌淋巴结清扫应在尊重引流规律的同时注重整块切除（en bloc）的理念，即淋巴结清扫在整块切除的过程中同时完成，从而更符合癌生物学原理。所以具有代表性的一些解剖平面，比如16a2,16b1, 8a,8P, 12a,p,b,c,甚至是某些胰颈肿瘤下的9，7，11p均应在可能尝试en bloc切除的情况下一同带到。。 尽管淋巴扩大清扫本身的癌生物学价值存疑，但很多缺乏I类证据，并且很多结论其实是“非优效”结果，反过来也可解释为“非劣效”结果，即处于可行可否的状态，所以扩大清扫的主张并没有从根本上违背循证医学的原则。最重要的是现代化的生物信息学统计和高通量数据均证实了淋巴结清扫的意义不仅仅局限于本身的生物意义，还具有更多的信息学价值；在其中“淋巴结检出数目”对于预测“有效化”和“准确化”的意义。而准确地预测无论对于肿瘤治疗策略的影响（尽管现在治疗模式单一）还是治疗经济学的提高都是具有较高的应用和科研前景的。 |
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