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2018年乳腺癌靶向治疗好事频传,哌柏西利实力抢镜

2018-12-29  生物_医药...

PALOMA-3研究更新:近7个月的无进展生存获益完美转化为总生存获益,既往内分泌治疗敏感者总生存获益长达10个月。



今年8月,辉瑞公司宣布,哌柏西利(palbociclib)已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,适用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌,应与芳香化酶抑制剂(AI)联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。至此,中国成为全球第87个批准哌柏西利上市的国家。

 

作为全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,哌柏西利的问世成为中国10年来晚期乳腺癌唯一突破性创新疗法。

 

事实上,除了联合AI用于HR+/HER2-晚期绝经后乳腺癌的初始内分泌治疗,哌柏西利的另一适应证——联合氟维司群用于HR+/HER2-、内分泌治疗进展的进展期或者转移性乳腺癌已经获得美国FDA批准。

 

这一获批是基于2016年发表在Lancet Oncology的全球多中心PALOMA-3Ⅲ期临床研究的无进展生存期(PFS)结果[1]。当时,哌柏西利+氟维司群PFS达到9.5个月,而安慰剂+氟维司群的PFS仅有4.6个月,哌柏西利联合组疗效优越性十分显著。

 

时隔两年,PALOMA-3研究再次更新,于全球顶级期刊NEJM(IF:79.258)上发表了总生存期(OS)数据[2]

 

结果显示:哌柏西利+氟维司群的总人群中位OS达到34.9个月,安慰剂+氟维司群的中位OS为28.0个月,生存获益为6.9个月。尤其在既往内分泌治疗敏感的亚组分析中,哌柏西利联合氟维司群相比安慰剂联合氟维司群,显著延长患者OS达10个月(39.7个月 vs. 29.7个月),十分令人振奋。

 

图1 PALOMA-3研究OS数据发表于NEJM

 


01

HR+/HER2-晚期乳腺癌添新方案,哌柏西利两项适应证齐头并进


首先了解一下,CDK4/6是细胞分裂周期的关键调节因素,能够驱动细胞分裂。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃表达,导致细胞分裂周期失控,是癌症的一个标志性特征。哌柏西利的作用是,抑制CDK4/6,恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。

 

接下来我们简单梳理下哌柏西利的主要获批历程。

 

  • 2013 年FDA核准哌柏西利为治疗晚期乳腺癌的突破性新药。


  • 2015年2月,哌柏西利获得FDA加速批准,用于联合来曲唑(AI类药物)治疗HR+/HER2-、既往没有针对转移灶进行内分泌治疗的进展期绝经后乳腺癌。


  • 2016年2月,哌柏西利被FDA批准联合氟维司群用于HR+/HER2-、内分泌治疗进展的进展期或者转移性乳腺癌。


  • 2018年8月,我国NMPA批准哌柏西利上市,与AI联合使用作为绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。

 

可以看出,在美国,哌柏西利治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的两项适应证均已获批,而在中国目前只获批了一项适应

 

我们知道,内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的优选治疗手段,但内分泌耐药也是乳腺癌治疗面临的一大困境。初始内分泌治疗进展后,后续可选方案的疗效大多差强人意。

 

PALOMA-3研究PFS结果的公布无疑给内分泌治疗进展的HR+/HER2-进展期或转移性乳腺癌患者带来了新希望,2016年FDA就基于此批准了哌柏西利联合氟维司群方案。不过,PFS获益是否代表总生存也获益?为了回答这一问题,研究者今年再次更新了OS数据。

 


02

哌柏西利联合氟维司群生存获益显著,且推迟化疗时间


从2013年10月7日至2014年8月26日,PALOMA-3研究共纳入521例绝经前/围绝经期/绝经后既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,包括晚期内分泌治疗过程中或治疗后1个月内复发或进展以及辅助内分泌治疗过程中或辅助内分泌后12个月内复发或进展的患者。

 

所有患者按2:1的比例随机分配至哌柏西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组。哌柏西利或安慰剂每天服用125mg,连续三周后停一周,四周为一个给药周期;氟维司群为肌肉注射给药,每次500mg,前3次每14天注射一次,之后每28天注射一次。


截至2018年4月13日,中位随访44.8个月。


哌柏西利联合组总体PFS获益完美转化为OS获益


图2 总体人群的OS分析

 

首先对所有纳入患者进行总体OS分析,结果显示:

 

哌柏西利+氟维司群组的中位OS为34.9个月,安慰剂+氟维司群组的中位OS为28.0个月(HR 0.81;95% CI 0.64-1.03;P=0.09 ),哌柏西利联合组延长了患者6.9个月的OS。这一结果尚未达到统计学差异,不过从曲线走势来看,哌柏西利联合组的生存获益是优于安慰剂联合组的。

 

另外,本次研究中也更新了最新的PFS结果,哌柏西利+氟维司群组的中位PFS相比安慰剂+氟维司群组进一步延长(11.2个月 vs. 4.6个月),PFS获益达到6.6个月。也就是说,哌柏西利联合氟维司群带来的PFS获益完美地转换成了OS获益

 

过去我们担心仅有PFS获益可能会缩短后续治疗的疗效持续时间,PALOMA-3研究给出的OS数据消除了这一忧虑,即哌柏西利联合氟维司群不会影响后续治疗,基于其PFS向OS获益的完美转化,该方案有望进一步向前推。

 

随后,研究者对预先设定的三个分层因素:既往内分泌治疗是否敏感、绝经状态、以及是否存在内脏转移疾病,进行了亚组分析。


既往内分泌治疗敏感者,哌柏西利延长OS达10个月!


图3 既往内分泌治疗敏感或不敏感患者的OS分析

 

亚组结果显示:

 

既往内分泌治疗敏感的人群中,哌柏西利+氟维司群组的中位OS达到39.7个月,相比安慰剂+氟维司群组的中位OS(29.7个月)显著延长了整整10个月(HR 0.72,95% CI 0.55-0.94)!

 

而在既往内分泌治疗未见敏感性(内源性内分泌抵抗)的患者中,哌柏西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群之间OS差异不显著(20.2个月 vs. 26.2个月;HR 1.14;95% CI 0.71-1.84;P=0.12)。

 

绝经后患者联合哌柏西利获益显著


绝经后患者中,哌柏西利+氟维司群组的中位OS为34.8个月,安慰剂+氟维司群组的中位OS为27.1个月,哌柏西利联合组生存获益显著(HR 0.73;95% CI 0.57-0.95)。

 

而在绝经前或围绝经期患者中,两个治疗组中位OS均为38.0个月,无统计学差异(HR 1.07;95% CI 0.61-1.86;P=0.25)。

 

另外在是否存在内脏转移疾病的分层分析中,哌柏西利+氟维司群组相比安慰剂+氟维司群组,中位OS有获益趋势,但统计学差异都不显著。

 

联合哌柏西利治疗周期更长,显著延长至接受化疗时间


图4 从临床试验随机化到结束治疗干预的时间

 

研究者对所有入组患者接受临床试验干预的时间也进行了统计。结果显示:

 

哌柏西利+氟维司群组的中位治疗时间为12个周期,而安慰剂+氟维司群组的中位治疗时间仅为5个周期。

 

到第36个月时,哌柏西利+氟维司群组仍有14%的患者在接受治疗,而安慰剂+氟维司群组只有5%。并且截至数据分析,两组仍分别有10%和3%的患者在治疗中(中位持续时间44.7个月)。

 

进一步地,研究者又分析了两组患者从接受随机化临床试验至出现疾病进展后首次接受化疗的时间,结果显示:

 

哌柏西利+氟维司群组的中位至接受化疗时间达到17.6个月,相比安慰剂联合组(8.8个月)延长了一倍(HR 0.58;95% CI 0.47-0.73;P<>

 


03

期待国内同类研究跟上,坐等哌柏西利联合氟维司群获批好消息!


回顾这项研究,哌柏西利联合氟维司群用于内分泌治疗进展的HR+/HER2-进展期或转移性乳腺癌,总体生存获益尽管没有达到预先设定的统计学显著性阈值,但相比安慰剂联合氟维司群,仍然获得了长达6.9个月的生存期延长,完成了PFS获益的完全转化,具有重要的临床意义。

 

尤其在既往内分泌治疗敏感的患者中,哌柏西利联合氟维司群的OS获益长达10个月!另外对于绝经后患者,哌柏西利联合氟维司群也能获得显著的生存获益。

 

并且,值得一提的是,哌柏西利联合氟维司群能够显著推迟患者接受化疗的时间,对于提高患者的生活质量也是一个重要进步。

 

目前,我国已经批准了哌柏西利联合AI作为绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。现在PALOMA-3研究数据也基本成熟,毫无疑问,哌柏西利联合氟维司群用于内分泌进展的HR+/HER2-进展期或转移性乳腺癌治疗将是必然趋势,期待国内同类研究尽快跟上,界哥坐等哌柏西利获批又一适应的好消息!

 

参考文献

[1]CRISTOFANILLI M, TURNER NC, BONDARENKO I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrantplus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negativemetastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy(PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomisedcontrolled trial[J]. Lancet Oncol 2016;17:425-39.

[2]N.C. TURNER, D.J. SLAMON, J. RO, I. BONDARENKO, et al. Overall Survival with Palbociclib andFulvestrant in Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med. Published October 20,2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1810527.

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