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作者：王超 张丽媛  1930年，两名美国妇产科医生Kurzrok和Lieb最早发现男性的新鲜精液能引起女性子宫的收缩。几年后，英国的Goldblatt和瑞典的von Euler分别发现人、猴、羊的精液中都存在能兴奋平滑肌及降低血压的活性物质，设想可能由前列腺(Prostate gland)分泌而来，故命名为前列腺素(prostaglandins，PGs)。 但事实上，前列腺素在人体内的各个组织中都有分布，并在生殖、消化、循环和呼吸等多个系统都发挥着极其重要的调节作用。近年来，前列腺素及其相关衍生物在妇产科的应用越来越广泛。  一、前列腺素（PGs）的生理特性 前列腺素在是由花生四烯合成的不饱和脂肪酸，它的种类很多，可按照五碳环及五碳环上各种取代基的不同分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等不同类，按侧链数目的不同，又可分为1、2、3型。不同的组织细胞分泌不同种类的PGs，并有不同种类的PG受体，因此，在不同的组织器官，PGs与其受体结合可以激发不同的下游信号通路，引发不同的生物学效应。[1] 比如，在呼吸系统，PGE可以使支气管平滑肌松弛，从而减小呼吸阻力，而PGF使支气管平滑肌紧张，从而增大呼吸阻力。在消化系统，PGs可引起平滑肌收缩，抑制胃酸分泌，可减轻强酸、强碱、酒精等对胃粘膜的侵蚀作用。 二、妇产科常用PGs药物的作用机制 1 刺激子宫收缩 PGs可以通过以下机制促进子宫平滑肌收缩： ● 作为钙离子载体促进胞外钙离子内流或肌浆网钙离子释放，从而导致胞内钙离子浓度升高，子宫平滑肌细胞兴奋性升高； ● 刺激肌细胞间缝隙连接形成，诱发平滑肌收缩； ● 增强缩宫素的作用，并刺激缩宫素的生成与分泌。 通过促进子宫平滑肌收缩，前列腺素可以： ● 引起类似正常分娩时的高频率、高幅度和有节律的宫缩，使妊娠物排出，达到流产或引产的目的； ● 治疗治疗宫缩乏力性产后出血。 2 促进宫颈成熟 正常宫颈组织主要由结缔组织组成，并且主要成分是胶原纤维。前列腺素可使胶原分解酶活性增加，引起胶原纤维分解，从而使宫颈软化、变短、成熟。 宫颈成熟可以： ● 大大提高人工流产或中晚期引产的成功率； ● 在吸宫、上环、取环、诊刮、宫腔镜等手术时减轻受术者机械扩张宫颈的痛苦，并且避免宫颈损伤。 三、PGs类药物在妇产科的临床应用 PGs类药物按照是否人工合成可以分为两类：天然PGs和PGs衍生物。二者的区别主要在于药代动力学方面： ● 天然PGs在体内失活快、作用短暂，且给药方式通常为连续静脉点滴或宫腔滴注给药，所需药量大、副反应大。临床应用受限。 ● PGs衍生物代谢较慢，且作用有高度选择性，副反应较轻，且给药方式多样，可局部应用、口服或肌注。目前临床应用的主要包括三个大类的PGs药物：PGE1类药物、PGE2类药物和PGF2α类药物。 虽然这些药物的作用都是相似的，但不同药物的作用机制有细微的差异，它们如同八仙过海，在不同的临床状况下各显神通。下文将从PGE1类药物、PGE2类药物及PGF2α类药物三方面叙述前列腺素类药物的临床应用与优缺点[2]。  1 PGE1类代表药物——米索前列醇 米索前列醇是人工合成的前列腺素E1的衍生物，可增强子宫收缩频率和幅度、增强子宫张力和宫腔压力，并且能够软化宫颈，目前广泛用于早孕期流产、中期妊娠引产、促宫颈成熟和晚期妊娠引产、死胎引产以及预防和治疗产后出血。 人工流产 与米非司酮配伍，适用于闭经49天之内，孕囊小于3.0cm的孕妇的流产，成功率高达97.6%以上，是目前普遍应用的药物流产方式。 中期引产 与米非司酮配伍，用于妊娠12-16周之内的引产。 死胎引产 死胎孕妇体内孕激素水平较低，子宫对前列腺素敏感性增加，因此单独使用米索，就能达到引产目的。 促宫颈成熟及晚期引产 催产素是安全、有效的宫缩剂，但其晚期引产成功率有赖于宫颈成熟度。米索兼有促宫颈成熟及诱发宫缩的双重作用，因此应用米索进行晚期引产可以提高晚期引产成功率，并且缩短产程。 a. 优势 应用简单、效果可靠、易掌握、安全、副作用小、价格低。储存环境要求低，常温保存即可。 b. 不良反应及注意事项 ● 可有消化道反应及体温升高，停止用药症状即消失，无需特殊处理。 ● 用药剂量过大或监护疏忽可导致宫缩过强、子宫破裂，需密切观察产程，对米索导致的异常宫缩应及时处理。 ● 对前列腺素类过敏者禁用；有使用前列腺素类药物禁忌者，如青光眼、哮喘、过敏性结肠炎及过敏体质等应禁用；有心、肝、肾或肾上腺皮质功能不全者禁用；孕妇禁用。[3][4][5] 2 PGE2类代表药物——地诺前列酮 地诺前列酮为天然的前列腺素E2（PGE2），对各期妊娠子宫均有收缩作用，足月子宫对PGE2最为敏感，并且可以促进宫颈成熟。 目前常用的制剂是控释前列腺素E2栓剂（俗称欣普贝生），主要成分是10mg PGE2，它通过控释系统以每小时0.3mg的速度恒速释放PGE2，而且自身不易降解，在体内也不会碎裂，方便随时取出。 临床应用 主要用于晚期引产。与催产素相比，欣普贝生也同时兼具良好的促宫颈成熟的作用和诱导宫缩作用，适于宫颈 Bishop 评分6分以下者。同时它对血管平滑肌无明显收缩作用，可用于重度子痫前期而宫颈不成熟者。 优势 1、可以控制药物释放，在出现宫缩过频时能方便取出。 2、引产成功率高，而且临产时间短，产妇能自由活动。 不良反应及注意事项 1、子宫收缩过强。 2、用药期间或之后可能出现胎心异常、胎儿窘迫。 3、偶有恶心、呕吐和腹泻等轻度胃肠道反应。 4、用药期间的观察定时监测子宫收缩和胎儿情况，如有任何母婴并发症和不良反应迹象发生时，将栓剂从阴道内取出。[4][6] 3 PGF-2α类药物 前列腺素 F2α (PGF2α)：当卵巢受孕后，子宫内膜就会分泌PGF2α，保护受孕的子宫。它对人的各期妊娠子宫有收缩作用，以妊娠晚期子宫最为敏感，静脉滴注PGF2α可引起与正常分娩相似的子宫收缩，较大剂量阴道内给药可引起子宫强烈收缩而使已着床的受精卵脱落。[7] 地诺前列素 地诺前列素是天然的前列腺素 F2α (PGF2α)，可直接作用于子宫肌层，刺激妊娠子宫使子宫肌收缩，并可使子宫颈变软和扩张，故可用于人工流产和晚期引产。 但是由于地诺前列素的常温下性质不稳定、保存与运输不方便、合成工艺复杂、成本高等局限性，地诺前列素的应用较难普及。加之后来发现米索联合米非司酮可以取得更好的人工流产效果，地诺前列素逐渐淡出人们的视野。[8] 卡前列素（15-甲基- PGF2α） 卡前列素是前列腺素 F2α（PGF2α）的衍生物，与地诺前列素相比，卡前列素以甲基取代前列腺素 F2α的15-羟基以后，可对抗15-羟基脱氢酶对它的灭活，使其半衰期延长，生物活性增加，明显减少用药量，显著减轻胃肠道不良反应，具有强而持久的刺激子宫平滑肌收缩的作用。 卡前列素是强而快速有效的子宫收缩剂，可用于人工流产和中晚期引产。并且它可以通过诱发子宫收缩使宫腔开放的血窦和血管迅速闭合，从而达到止血的目的。卡前列素还有软化和扩张宫颈的作用。 卡前列素共有三种制剂： ● 卡前列腺素针剂（15-甲基- PGF2α）； ● 卡前列甲酯栓（15-甲基- PGF2α-甲酯）； ● 卡前列腺素氨丁三醇注射液。这三种制剂的主要成分相似，但是由于剂型不同，在临床应用上不甚相同，下文将逐一分析。[7] a. 卡前列素针剂 卡前列素针剂在临床上用于终止妊娠和治疗由于子宫收缩乏力导致的难治性产后出血。其用于有出血高危因素产妇的剖宫产术可明显减少术中、术后出血量，与缩宫素联合应用效果更好。[7] b. 卡前列甲酯（15-甲基 PGF2α甲酯） 卡前列甲酯栓的临床应用包括：预防产后出血、终止早期妊娠、终止死胎妊娠等。由于卡前列甲酯还有兴奋膀胱平滑肌作用，宫颈癌根治术后应用能缩短尿潴留的时间，减少尿道损伤及尿路感染，使用方便、安全，疗效显著。卡前列甲酯还可以使黏膜细胞对损伤因子的抵抗力增强，使胃黏膜血流的作用增加，提高胃肠道动力，促进胃肠蠕动，有助于腹腔内气体排出，因此可以用于预防和治疗妇产科手术引起的腹胀。另外，卡前列甲酯栓可以作用于宫颈胶原合成酶，导致胶原纤维合成减少，刺激宫颈细胞，增强胶原酶、弹性蛋白酶的活性，宫腔镜等术前应用可使宫颈成熟、软化、扩张，卡前列甲酯栓还同时可以抑制宫颈内口神经末梢反射，使神经末梢兴奋性减低，进而可以降低人工流产综合征的发生。[9][10] c. 卡前列腺素氨丁三醇 卡前列素氨丁三醇是含有天然前列腺素F2α 的(15S)-15甲基衍生物的氨丁三醇盐溶液，适用于肌肉注射。用于有出血高危因素产妇的剖宫产术，可明显减少术中、术后出血量，与缩宫素联合应用效果更佳。近年来应用较为广泛，效果和安全性均较好，不良反应少。[11] 四、PGs在妇产科疾病的应用方法 1 人工流产 凡在妊娠3个月内采用手术或药物方法终止妊娠称为早期妊娠终止，亦称为人工流产。人工流产可分为手术流产与药物流产两种方法。药物流产有两种较为常用的给药方案： 米索前列醇配伍米非司酮 ● 前两天以分次服法口服米非司酮共150mg或以顿服法口服米非司酮200mg。 分次服法：第一天早晨空腹服米非司酮2片（25mg/片），8-12h后服1片；第二天早晚各服米非司酮1片；第三天早上7时左右服米非司酮1片。 顿服法：第一天空腹顿服米非司8片（25mg/片）。 ● 第三天上午空腹1h后口服米索前列醇600ug（3片），留院观察6h 卡前列甲酯栓配伍米非司酮 1、米非司酮服用方法同上。 2\第三天上午将药物1枚（1mg），放置于阴道后穹隆，卧床休息1h，留院观察6h。 与卡前列甲酯栓相比，米索前列醇口服有效、使用方便、不需冷藏、价格低廉。因此，采用米非司酮150mg分次服用配伍米索前列醇600pg是目前临床已普遍使用的终止早孕方案。 2 中期引产 中期妊娠引产是指在妊娠第13周至27周末之间，孕妇因多种原因不宜继续妊娠或胎儿有先天疾病或畸形等原因，用人工的方法终止妊娠。前列腺素类引产是一种新兴的中期引产方法，其给药方式有两种： 口服给药 米索前列醇与米非司酮配伍口服给药可用于妊娠12-16周之内的引产。用药方法为：前两天口服米非司酮150mg，第三天口服米索600ug，间隔3h后可以重复追加米索200ug，最多量不超过1800ug／天，引产成功率达90.71%。 阴道放置给药 法一：前两天口服米非司酮之后，第三天阴道后穹窿放置米索200ug，由于局部用药副作用小，24h后可以重复给药，48h内引产成功率80.6%。 法二：卡孕栓（1mg）阴道放置给药，每2-3h 给药1次，最多5次。 在中期引产诸多方法中，依沙吖啶羊膜腔内注射法应用最广泛，以其成功率高，达98%左右而成为首选方法。前列腺素引产是近十几年发展起来的，阴道放置给药引产成功率可达85%-95%，但存在宫腔内残留或出血等问题，仍有待进一步研究，这是一种非常有前景的引产方法。 3 促宫颈成熟及晚期引产 妊娠晚期引产是在自然临产前通过药物等手段使产程发动，达到分娩的目的。引产是否成功主要取决于子宫颈成熟程度。促宫颈成熟的PGs药物用法用量如下： 控释地诺前列酮栓阴道放置法 消毒外阴后将可控释地诺前列酮栓置于阴道后穹隆深处，并旋转90°，使其尽量保持原位。在阴道口外保留 2-3 cm终止带以便于取出。然后嘱孕妇平卧20-30 min；2 h后复查，若栓剂仍在原位，则孕妇可下地活动。 米索前列醇阴道放置法 每次阴道放药剂量为25ug，若6 h后仍无宫缩，则可再次给药，每日总量不超过50 ug，以免药物吸收过多。使用米索前列醇者应在产房观察，监测宫缩和胎心率。 4 产后出血的治疗及预防 缩宫素是预防和治疗产后出血的一线药物，常与子宫按摩联合使用。前列腺素制剂是治疗宫缩乏力性产后出血的二线药物，在一线治疗药物使用无效时应用。 卡前列素氨丁三醇 深部肌内注射或子宫肌层注射1支（250u），必要时可重复使用，但总不超过8支（2000ug）。一般3分钟可起作用，30钟达作用高峰，作用效果可维持2小时。 卡前列甲酯栓 1枚（1mg）贴附于阴道前壁下1/3处或直肠内（4cm）约2钟，必要时可的情再次用药，直到宫缩好转、流血停止。 5 术前宫颈准备 药物软化宫颈可避免机械法带来的感染及宫颈损伤风险。常用的前列腺素类药物为米索前列醇和卡前列甲酯栓。 米索前列醇、卡前列甲酯栓 用药方法可选择术前2 h米索前列醇400ug口服、术前2h米索前列醇200ug阴道后穹窿给药，或术前30、60min分别予卡前列甲酯栓0. 5 mg舌下含服。 6 术后肠道功能促进 卡孕栓（1mg）肛塞。 五、小结 前列腺素种类繁多，在人体各个系统有广泛而重要的作用。前列腺素E1、前列腺素E2和前列腺素F2α是与生殖系统密切相关的三种前列腺素，另外，人们还合成了多种前列腺素衍生物。这些药物能选择性的兴奋子宫平滑肌，使其产生节律性收缩，并软化和扩张宫颈，促使宫口开全和胎儿娩出，在抗早孕、扩张宫颈、中期引产、晚期引产及预防产后出血等方面有重要的临床应用。 参考文献： [1]. 徐红, 孙宏斌. 前列腺素受体及相关药物的研究进展[J]. 中国药科大学学报, 2010, 41(5):385-394. 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